Высокие технологии в детской онкологии и гематологии

Академик РАМН, профессор М.Д. Алиев
(директор НИИ Детской онкологии и гематологии РОНЦ им Н.Н. Блохина)

Последние 20 лет отмечаются существенным прогрессом в лечении злокачественных опухолей у детей. Несмотря на то, что новообразования у детей встречаются значительно реже, чем у взрослых и составляют всего 2% в структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями, они являются одной из основных проблем в педиатрии.

На это указывает тот факт, что, несмотря на, улучшающиеся результаты лечения, рак в детском возрасте остается одной из наиболее частых причин летальности. Также отмечается тенденция роста числа злокачественных заболеваний, которая в настоящее время достигает 15-16 на 100 000 детского населения. Таким образом, в РФ ежегодно заболевает около 5000 детей, из которых могут быть излечены около 70% пациентов. За 10 лет профессиональной работы онкологов количество больных излеченных от рака может составить 35 000.

Отличительной клинической особенностью опухолей у детей является их поздняя диагностика. Существует целый ряд факторов, объясняющих это. В первую очередь следует иметь в виду высокую биологическую активность опухолевых клеток и ее быстрый рост. Часто отмечается скрытое течение болезни (при расположении опухоли в малом тазу, забрюшинно, в средостении). Отсутствие специфических ранних симптомов злокачественного заболевания, негативизм ребенка в сочетании с отсутствием онкологической настороженности у педиатров в дополнение к указанным выше биологическим особенностям новообразований детского возраста приводят к тому, что более 70% больных поступают в НИИ в III – IV стадии и с большой опухолевой массой.

Структура злокачественных опухолей у детей, отличается от таковой имеющейся у взрослых и у лиц молодого возраста. До 15 лет на долю гемобластозов приходится более 40% всех злокачественных заболеваний. Еще 20% приходится на опухоли ЦНС. Опухоли костей, нефробластома, нейробластома и саркомы мягких тканей составляют каждая около 6-7%. Остальные опухоли встречаются еще реже. В возрасте от 18 до 29 лет структура злокачественных заболеваний меняется (рисунок 1).

На первое место выходят лимфомы (20%), на второе злокачественные заболевания кожи (15%), 70% из которых составляет меланома. Опухоли, исходящие из эндокринных желез составляют 11%. Среди них преобладает рак щитовидной железы. Опухоли ЦНС встречаются существенно реже и составляют 6%. С возрастом структура заболеваемости злокачественными опухолями начинает приобретать “взрослый” тип. Вместе с тем, чрезвычайно важной проблемой является подход в лечении молодых взрослых, заболевших “детским” формами рака. В подавляющем большинстве клиник они лечатся по протоколам традиционно разработанным, для лечения больных, более старших возрастных групп. Основным объяснением такой тактики является мнение о том, что молодые взрослые не способны переносить ту химиотерапию, которая проводится детям. Исследования групп Северной Америки, Франции, Голландии и Великобритании, а также наш собственный небольшой опыт опровергают этот постулат. Так выживаемость больных с острым лимфобластным лейкозом леченным по педиатрическим (CCG1800, Fralle93, DCOG8599, ALL97) протоколам в среднем на 25% выше, чем в той же возрастной группе, но получавшим лечение в соответствии со взрослыми протоколами (CALGB 8811-9511, LALA 94-adult, HO8899-adult, UKALLXII/E2993-adult)

Прогресс в лечении опухолей у детей достигается в результате мульти дисциплинарного подхода. Ни в одной области педиатрии не используется такой широкий арсенал диагностических и лечебных мероприятий, как в детской онкологии. Соблюдение командного и системного подхода в диагностике и терапии злокачественных опухолей у детей позволяют в настоящее время излечивать более 80% детей с острым лимфобластным лейкозом, 90% с лимфомой Ходжкина, 70% с рабдомиосаркомой, 85% с нефробластомой, 70% с гепатобластомой (данные НИИ ДОГ РОНЦ им Н.Н. Блохина) (рисунок 2,3).

В основе выработки правильной тактики лечения лежит правильно установленный диагноз. К традиционным методам обследования: клиническим, рентгенологическим, морфологическим рутинно добавились молекулярно-биологические, иимунофенотипические, иммуногистохимические и генетические исследования.

Современная стратегия лечения детей со злокачественными заболеваниями лежит на стыке использования различных подходов и технологий. Не устарел и постоянно развивается хирургический метод лечения. Разрабатываются новые подходы в лучевой терапии. Химиотерапия на современном этапе далеко не исчерпала своих возможностей. Изучаются технологии применения трансплантации стволовых клеток. Большие надежды связываются с иммунотерапией и разработкой таргетных препаратов. Совершенствуются технологии поддерживающей терапии, лечения инфекционных осложнений, коррекции эндокринных нарушений. Развивается комплексная реабилитация. И это далеко не полный перечень проблем, стоящих перед детским онкологом.

Среди новых направлений в хирургическом лечении злокачественных опухолей у детей в НИИ ДОГ находят свое развитие такие как органосохранные операции, эндопротезирование, реконструктивно-платическая микрохирургия, онкологическая вертебрология, нейрохирургия. В НИИ ДОГ доказана принципиальная возможность проведения сохранных операций при нефробластоме. При 1-2 стадии удается сохранить большую часть пораженной почки, не увеличивая риск развития локальных рецидивов (проф. Т.А. Шароев). В 90% случаев остеогенной саркомы удается выполнить оперативное вмешательство в объеме радикального удаления опухоли с эндопротезированием. В практику широко внедряются раздвижные эндопротезы, что позволяет удлинять конечность ребенка по мере его роста без большой операции. В сочетании с современной химиотерапией удается излечить более 70% больных данным заболеванием. До 1996 года эта цифра не превышала 40% (рисунок 4).

В июне 2007 года на базе РОНЦ им. Н.Н.Блохина института детской онкологии и гематологии РАМН организовано отделение хирургической эндоскопии. За этот период было выполнено 39 видеохирургических вмешательств. Средний возраст пациентов составил – 7.8 лет (min - 1.7 года, max - 17 лет). Из них торакоскопических - 29, лапароскопических – 10. Две торакоскопические операции были выполнены по поводу опухолей средостения, произведено удаление образований, 26 – резекций легких в связи с наличием очаговых образований, по данным рентгеновской компьютерной томографии. Лапароскопически были выполнены: 1 нефрэктомия, 1 спленэктомия, 1 резекция желудка, 2 овариоэктомии, 1 удаление опухоли брыжейки тонкой кишки и 2 диагностические лапароскопии: по поводу поражения париетальной брюшины у ребенка с незрелой тератомой и опухоли малого таза неясной этиологии.

Накапливается опыт выполнения одномоментной двусторонней резекции легких. Выполняются симультанные операции - сначала лапароскопия, а затем торакоскопическая резекции метастазов.

При всех диагностических операциях был получен материал для морфологического уточнения диагноза. Осложнений в ходе операций не отмечено. Применение наркотических анальгетиков (фентанил, промедол) было необходимым во время операции и в 1-2 сутки послеоперационного периода. Всем больным проводилась профилактическая антибактериальная терапия (цефалоспорины I-III поколения). Среднее количество койко-дней составило - 5±2 дня. Проведение тщательного гемостаза, а также разумно-осторожное манипулирование инструментами позволило нам избежать интраоперационных кровопотерь и технических сложностей. Кровопотеря составила 20±10 мл, при нефрэктомии – 50 мл, при спленэктомии – 250 мл (включая кровь из удаленного органа), что не потребовало заместительной трансфузионной терапии препаратами крови.

Видео хирургическая техника позволяет выполнять различные операции при опухолях грудной и брюшной полостей, органов забрюшинного пространства и полости малого таза с соблюдением онкологических принципов. Учитывая преимущества видеоэндохирургических оперативных вмешательств (хорошая визуализация операционного поля, малая травматичность, уменьшение длительности послеоперационного периода, хороший косметический эффект), открываются большие перспективы хирургической эндоскопии в лечении опухолей у детей различной локализации. (член-корр. И.С. Стилиди, к.м.н. А.В. Волобуев )

Одним из разделов детской онкологии, который традиционно и в течении десятилетий разрабатывается в НИИ ДОГ под руководством член-корреспондента РАМН, проф. В.Г. Полякова являются злокачественные солидные новообразования головы и шеи у детей (без опухолей ЦНС). Они составляют не менее 25% от всех солидных опухолей детского возраста. Чаще всего в этой локализации располагаются саркомы мягких тканей, представленные преимущественно различными вариантами рабдомиосаркомы. К настоящему времени использование современных схем полихимиотерапии, включающей такие комбинации препаратов как VAC , гипер VAC, IVA, ICE, протоколы CWS, DORMS и некоторые другие позволили достигнуть более чем 70% безрецидивной выживаемости больных с самой неблагоприятной параменингеальной локализацией процесса. При опухолях орбиты появилась возможность проводить органосохраняющие операции более чем у 60% детей с хорошими функциональными и косметическими результатами и общей 5-летней выживаемостью 82%.

Второй по частоте опухолью в области головы и шеи является ретинобластома. В последние годы выживаемость при локализованных формах этого заболевания достигает 92%, включая больных с двусторонним поражением. Проблематичными остаются больные с местнораспространенными, рецидивными и метастатическим процессами, особенно при интракраниальном росте опухоли. Тем не менее, применение риск-адаптированной терапии с поддержкой стволовыми клетками позволяет в 75% наблюдений достигнуть 3-х летней безрецидивной выживаемости у больных средней и высокой групп риска. При этом у большинства детей удается сохранить глаз не только как косметический, но и как функционирующий орган.

При лечении низкодифференцированного рака носоглотки, который преобладает в детском возрасте, используются комбинации химиопрепаратов, включающих в себя винкристин, циклофосфан, метотрексат, дактиномицин, доксорубицин, 5-фторурацил, блеомицин, цис-платин. Лечение проводится цикловыми курсами в сочетании с дистанционным облучением протонным пучком, а в ряде случаев с подключением брахитерапии. Современные подходы в лечении этой патологии позволили нам достигнуть более чем 75% безрецидивной выживаемости больных, что является большим достижением с учетом поступления практически всех больных с распространенными стадиями заболевания, разрушением костей основания черепа и наличием регионарных и отдаленных метастазов.

Наилучшие результаты достигнуты при операциях на щитовидной и слюнных железах, где также нами разработана концепция проведения органосохраняющих операций при определенных стадиях заболевания. За последние 20 лет выживаемость этих больных составляет 100%, при этом разработан и принят консенсус о тактике хирургических вмешательств, опирающийся, прежде всего на морфологический вариант и степень дифференцировки опухоли.

Результаты, достигнутые за последние десятилетия в лечении злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани связаны, в первую очередь с совершенствованием программной терапии и выделении четких групп риска. Так при остром лимфобластном лейкозе при лечении больных по протоколу BFM 2002 выздоровление достигается в 85% случаев (данные НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина). Из 100 больных, включенных в это международное (европейское) исследование за период с начала 2003 по 2006 живы без признаков заболевания 91 больной (д.м.н. А.В. Попа, к.м.н. М.Г. Божьева) (рисунок 5).

При некоторых лейкозах доказана эффективность дифференцировочных агентов таких как ретиноевая кислота при остром промиелоцитарном лейкозе. Добавление ее в программу химиотерапии сопровождается существенным улучшением результатов лечения. Безсобытийная выживаемость при этом заболевании составляет 93% за счет способности этого препарата вызывать “дозревание” бластных клеток. Из леченных таким образом больных в нашем учреждении, все наблюдающиеся находятся в полной ремиссии и без терапии.

Результаты лечения острого миелобластного лейкоза у детей значительно хуже. Закончившееся в НИИ ДОГ в 2006 году исследование показало, что на современном этапе 5 летняя безсобытийная выживаемость составила 45%. Причины неудач: первичная резистентность опухоли, рецидивы заболевания и терапевтическая летальность. С целью повышения эффективности химиотерапии в протокол лечения на этапе индукции и консолидации был включен допакин и ретиноивая кислота. Несмотря на небольшой срок наблюдения за больными, интригующим и обнадеживающим является тот факт что на данный момент у всех 21 больных, включенных в протокол, удалось получить полную ремиссию (в группе исторического контроля, на той же химиотерапии ремиссия была достигнута у 84% больных) (д.м.н. А.В. Попа)

Улучшают результаты терапии и моноклональные антитела. Примером может служить анти CD20 при лимфомах и анти CD33 при острых миелобластных лейкозах. Активно развивается направление с использованием таргетных препаратов во главе с наиболее известным представителем Гливеком.

Не исчерпала своих возможностей и трансплантация гемопоэтических клеток. В этом контексте ведутся активные исследования, направленные на разработку оптимальных режимов кондиционирования, профилактики и лечения болезни трансплантат против хозяина, поиска альтернативных источников стволовых клеток. Важной проблемой представляется изучение и моделирование феномена трансплантат против опухоли.

Разработкой трансплантации стволовых клеток крови в НИИ ДОГ занимаются с 1991 года. Именно тогда было открыто первое в России отделение трансплантации костного мозга. В 1994 года было открыто отделение в РДКБ г. Москвы. В настоящее время высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией с успехом применяется в рамках научных протоколов при рецидивах лимфомы Ходжкина, прогностически неблагоприятных вариантах и рецидивах ретинобластомы, саркоме Юинга высокого риска, опухолях ЦНС. Агрессивная тактика лечения ранних рецидивов лимфомы Ходкина по нашим данным значительно улучшают шансы больных на выздоровление. Ранние рецидивы при этом заболевания достаточно редки и при определенных условиях отличаются неблагоприятным прогнозом. Подход в лечении, заключающийся в интенсивной химиотерапии второй линии с аутотрансплантацией на заключительном этапе позволил нам добиться длительной ремиссии у 10 из 11 детей. Наиболее крупный опыт в одной клинике накоплен при прогностически неблагоприятных саркомах Юинга. Анализ 54 аутотрансплантаций при данном заболевании показал, что включение высокодозной химиотерапии в программу лечения позволяет излечивать более 50% больных с неоперабельными опухолями костей таза и с метастазами в легкие в дебюте. (проф. Г.Л. Менткевич, д.м.н. И.С. Долгополовс, к.м.н. Н.М. Иванова)

Аллогенная трансплантация при целом ряде заболеваний является единственным методом лечения сохраняющим шансы больного на выздоровление. Этот метод лечения в России сдерживается недостаточным количеством квалифицированных команд, отсутствием регистра доноров и малым количеством образцов в банках пуповинной крови. Кроме того, рецидивы опухолей после аллогенной трансплантации не так уж редки и при этом их частота зависит от степени совместимости донора и реципиента. В связи с изложенным выше, в НИИ ДОГ разрабатывается методика трансплантации от родственного не совместимого донора. Анализ 36 трансплантаций, проведенных от одного из родителей больному ребенку свидетельствует о возможности применения этого вида трансплантации у определенного контингента больных. При этом характер и тяжесть осложнений не отличается от таковых наблюдающихся при трансплантации от совместимых неродственных доноров из международного регистра.(д.м.н. И.С. Долгополов)

Опухоли ЦНС представляют один из наиболее сложных и не всегда успешных разделов детской онкологии. Вместе с тем мультицентровый подход и использование новых технологий позволяет смотреть на эту проблему с оптимизмом. Совместно с ИНХ им Н.Н. Бурденко РАМН нами разработан протокол лечения детей младше 3 лет со злокачественными опухолями ЦНС. Особенностью данной возрастной группы является то, что применение краниоспинального облучения у этих больных приводит к необратимым последствиями в виде катастрофической задержки развития. Поэтому основной акцент в данном научном протоколе уделяется интенсивной полихимиотерапии с использовании больших доз циклофосфана, метотрексата и поддержкой малыми дозами стволовых клеток на критических этапах программы. На заключительном этапе лечения проводится тандемная высокодозная химиотерапиия с трансплантация аутологичными стволовыми клетками. Для этого протокола с учетом необходимости проведения двойной трансплантации была усовершенствована методика получения стволовых клеток, позволяющая осуществлять успешно эту процедуру у детей с весом менее 5 кг.(к.м.н. М.Я. Янкелевич, проф Г.Л. Менткевич, д.м.н. И.С. Долгополов).

Следует отметить, что, несмотря на успехи, достигнутые в лечении опухолей у детей, рецидивирование является основной причиной неудач. Лечение рецидивов заболевания является проблемой более сложной, чем лечение первичной опухоли. Поэтому биотерапия является одним из направлений изучаемых в НИИ ДОГ. Данный подход может быть оправдан для контроля за минимальной остаточной болезнью.

Одним из направлений в биотерапии является вакцинотерапия рака. Цель, которую ставят перед собой исследователи – стимулировать иммунную систему больного таким образом, чтобы это приводило к регрессии опухоли. Наличие фактов спонтанной регрессии опухолей вселяет надежду на успешную реализацию программ по иммунотерапии.

Противоопухолевые вакцины представляют собой гетерогенную группу иммунотерапевтических препаратов, среди которых можно выделить 3 основных типа: пассивная иммунизация активированными иммунными клетками (адоптивная иммунотерапия); активная иммунотерапия, базирующаяся на прайминге опухолевоспецифических Т-клеточных ответов дендритными клетками с использованием опухолевых антигенов, экстрактов или клеток; коррективная иммунотерапия, при которой проводится коррекция толерантности иммунной системы in vivo. В настоящем исследовании, которое ведется совместно с НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им Н.Н. Блохина (государственный контракт 06/1120) используется стратегия активной иммунотерапии (рисунок 6).

Ключевыми моментом в реализации противоопухолевого ответа является наличие функционально-активных антигенпрезентирующих клеток (АПК), например дендритных клеток (ДК). Такие клетки способны захватить, перерабатывать, доставлять и презентировать антигены. В организме больного ДК клетки не способны дифференцироваться в зрелые формы из-за факторов, выделяемых опухолью (TGF-?, FasL, IL-10, VEGF и др.). Для того чтобы избежать пагубного воздействия указанных факторов был предложен метод культивирования ДК in vitro с последующим введение их в организм реципиента. Такой подход применяется в клинической практике. Противоопухолевые вакцины, полученные таким образом проходят изучение по I – II фазе у больных с рецидивами остеогенной саркомы и опухолями ЦНС. Доказана хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов. Противоопухолевый эффект оценивается. (к.м.н. Н.И. Иванова, проф. Г.Л. Менткевич, д.м.н. И.С. Долгополов, к.м.н. М.Я. Янкелевич, проф. А.Ю. Барышников, к.м.н. Г.З. Чкадуа)

В заключении следует отметить, что детская онкология как проблема не потеряла своей актуальности и находится на переднем фронте медицины. Для ее решения объединяются специалисты различных направлений и используются самые современные технологии (рисунок 7).

Резюме

Дальнейшие перспективы в улучшении результатов лечения связаны с развитием фундаментальных и прикладных исследований.