ВЕСТНИК МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ
МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИЗДАЕТСЯ С 1994 Г.

№11 (572) 2010 НОЯБРЬ

ЗАСЕДАНИЕ 572
состоится во вторник 18 ноября 2010 г. в 17:00
в конференц-зале клиники Российского онкологического
научного центра им. Н.Н. Блохина

Президиум: проф. А.И. Пачес, проф. В.А. Горбунова, проф. А.Х. Трахтенберг

Повестка дня:

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ.
2) НОВООБРАЗОВАНИЯ ВНУТРИГРУДНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ)

Доклад:

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ.
ОПЫТ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Пикин О.В.,
Соколов В.В., Бойко А.В., Колбанов К.И.
(МНИОИ им. П.А. Герцена)

Доклад:

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИИ, ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ВНУТРИГРУДНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Смирнова Е.А., Горбунова В.А., Унгиадзе Г.В., Мачаладзе З.О., Кононец П.В., Орел Н.Ф.,
Алексеева Т.Р., Маркович А.А., Волова Н.А., Чекини А.К.
(РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

---

ОБЩЕСТВО В ЛИЦАХ

В Московском Онкологическом обществе состоит одна тысяча специалистов. Около ста из них обычно присутствует в зале заседаний. «Вестник Общества» и фотогруппа РОНЦ находят этому многочисленные и убедительные подтверждения. В ответных порывах специалисты-онкологи все чаще обращаются в редакцию с просьбами опубликовать фото-свидетельства их общественной активности.

Идя навстречу этим пожеланиям, «Вестник» приложит должные усилия для публикации материалов из архивов и анналов, а также проведет дополнительные фотосессии для особо заинтересованных действительных членов Общества.

На фото: Рабочие моменты заседаний Общества.
Снимки С.А. Иванушкина (фотогруппа РОНЦ; т. 324-6369).

---

ТРУДЫ МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

Рефераты сообщений:

PROCEEDINGS OF THE MOSCOW CANCER SOCIETY
№ 572 (November 18, 2010)
NEURO-ENDOCRINE THORACIC TUMORS
(CLINICAL FEATURES, DIAGNOSTIC PROCEDURES,
MANAGEMENT AND PROGNOSIS)

Report-1: NEURO-ENDOCRINE LUNG TUMORS. CLINICAL FEATURES, DIAGNOSTICS AND MANAGEMENT. By Prof. A. Trahtenberg, Prof. G. Frank, Dr. O. Pikin, Prof. V. Sokolov, Prof. A. Boiko, Dr. K. Kolbanov (The P.A. Hertzen Moscow Research Institute of Oncology).

Report-2: CURRENT STATUS IN DIAGNOSTICS, TREATMENT, DETERMINATION OF PROGNOSIS IN PATIENTS WITH NEURO-ENDOCRINE THORACIC TUMORS. By Prof. M. Davydov, Prof. B. Polotsky, Prof. E. Smirnova, Prof. V. Gorbunova, Dr. A. Chekini et al. (The N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center).

Доклад:

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ.
ОПЫТ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Пикин О.В.,
Соколов В.В., Бойко А.В., Колбанов К.И.
(МНИОИ им. П.А. Герцена)

Среди нейроэндокринных опухолей (HЭО) легких выделяют, согласно Международной гистологической классификации*), карциноид (типичный и атипичный), а также нейроэндокринный крупноклеточный и мелкоклеточный рак.

1. Карциноид выявляется у 3-5% оперированных по поводу новообразований легких. В отличие от рака легкого при карциноидах не выявлено четкой взаимосвязи с курением и воздействием канцерогенов (хотя отмечено, что у курящих пациентов преобладает (64-80%) атипичный тип карциноида). Благодаря высоким показателям выживаемости карциноиды рассматривались как доброкачественные новообразования.

Своеобразие гистологической структуры (наличие специфических нейросекреторных гранул в цитоплазме клеточных элементов) и функциональной активности (в 5-7% клетки опухоли могут секретировать гормонально-активные вещества – серотонин, адреналин, АКТГ и др.), наличие лимфогенного и гематогенного метастазирования, возможность рецидивирования обосновали выделение карциноидов в самостоятельную группу злокачественных эпителиальных опухолей легкого. Карциноиды подразделяют на типичные и атипичные, что обусловлено различной степенью дифференцировки клеток, их пролиферативной активностью и способностью к метастазированию. На основании морфологической структуры, электронномикроскопической характеристики, гистоиммунохимических реакций, клинического течения и прогноза в МНИОИ выделены три подтипа карциноида: высокодифференцированный (типичный), умереннодифференцированный (атипичный), низкодифференцированнный (анаплазированный). Подобное деление более удобно с клинических позиций, т.к. клетки отличаются между собой различным потенциалом злокачественности в виде выраженности инфильтративного роста, темпа прогрессии и способности к метастазированию.

Карциноид может локализоваться и в легочной паренхиме и в бронхах, что, по аналогии с раком легкого, предопределяет выделение для этой опухоли центральной и периферической клинико-анатомических форм. По отношению к стенке бронха карциноид характеризуется экзофитным, эндофитным и смешанным типами роста. При центральной форме карциноида течение болезни бессимптомно в каждом четвертом случае, в каждом втором отмечается кровохарканье, что обусловлено выраженной васкуляризацией опухоли. Клинические проявления определяются уровнем поражения бронха, степенью нарушения легочной вентиляции. Типичный карциноид, обладая более медленным темпом роста, как правило, не приводит к резкой декомпенсации дыхания. В некоторых случаях жалобы на одышку соответствуют приступам бронхиальной астмы, что обусловливается, по всей видимости, клапанным механизмом обтурации крупного бронха.

Несмотря на секрецию опухолью гормонов и биологически активных веществ карциноидный синдром наблюдается лишь у 1-5% больных и характеризуется жалобами на приступы жара или приливов крови к голове, шее, рукам; проявлениями бронхоспазма, диареи, дерматозов; в некоторых случаях – расстройствами сознания. У 2% больных также выявляется акромегалия, синдром Иценко-Кушинга.

---

*) Классификация заменяет термин «карциноид» на определения «эндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома», однако для НЭО легких и бронхов термин «карциноид» сохранен как исключение.
См. также «Вестник Общества» № 10; 2010.– Нейроэндокринные опухоли. 1) Морфологическая и лабораторная диагностика.

---

При центральном карциноиде на томограммах в каждом втором случае определяется типичная картина «аденомы» бронха; в каждом третьем – выявляется культя в виде «обрубленного» бронха, с вогнутой линией обрыва, с выпуклостью в сторону главного бронха. При компьютерной томографии органов грудной клетки карциноидные опухоли проявляются высокой интенсивностью сигнала. Для типичного центрального карциноида характерны ровные, четкие контуры узла в просвете бронха, чаще при отсутствии утолщения стенки бронха и перибронхиальных тканей. При периферической локализации карциноида опухоль небольших размеров имеет круглую или овоидную форму с ровными очерченными контурами. Нередко в структуре новообразования определяются очаги повышенной плотности. Карциноид может локализоваться в любом бронхе. При фибробронхоскопии определяются четкие, ровные контуры опухоли, выраженная сосудистая сеть, розово-красноватый или темно-вишневый цвет и гладкая поверхность за счет неповрежденной слизистой. При инструментальной пальпации опухоль чаще мягкоэластичной, реже плотной консистенции, как правило, подвижная, ее можно обойти инструментом. Биопсия сопряжена с повышенным риском кровоточивости.

С 2000-х гг. как для дифференциальной диагностики карциноидов, так и для контроля эффективности лечения все чаще применяются исследования специфических опухолевых маркеров: хромогранина А, нейронспецифической енолазы, фракции гликопротеиновых гормонов и др.

Основным методом радикального лечения локализованного карциноида является хирургический. Собщается о целесообразности послеоперационной лучевой терапии при метастазах во внутригрудных лимфоузлах, особенно средостенных. Химиотерапия имеет ограниченные возможности и целесообразна только при генерализованных формах заболевания. В случаях клинической картины карциноидного синдрома назначается октреотид и его аналоги. Характер и объем оперативного вмешательства отличается от такового при раке легкого в 3 раза более редким выполнением пневмонэктомий (7-16%). Необходимость пневмонэктомии при центральном карциноиде обычно обусловлена вторичными необратимыми гнойно-воспалительными изменениями в легочной паренхиме в результате длительной обтурации главного бронха. При карциноидах, в отличие от рака легкого, линия пересечения бронха, без ущерба для радикализма, может отдаляться от видимого края опухоли всего на 5-7 мм (при условии негативного результата интраоперационного морфологического исследования линии разреза). Основными операциями при карциноидах являются органосохранные хирургические вмешательства типа лобэктомии; несмотря на меньшую в целом частоту регионарного лимфогенного метастазирования следует удалять клетчатку с лимфатическими узлами средостения, соблюдая принципы онкологического радикализма.

Хирургическое лечение по поводу бронхолегочного карциноида выполнено 217 пациентам МНИОИ. Согласно принятой нами систематизации карциноидных опухолей легких, высокодифференцированный тип (типичный карциноид) диагностирован у 120, умереннодифференцированный (атипичный) – у 45 и низкодифференцированный (анаплазированный) – у 52 больных. Регионарные метастазы (N+) выявлены в 3,0% наблюдений при типичном, в 17,5% – при атипичном и в 74,0% – при анаплазированном карциноиде. Преобладали органосохранные операции: лоб- и билобэктомии выполнены у 40,0%, лобэктомии с резекцией и пластикой бронхов – у 30,0%, сегментэктомии – у 4,0% больных. При центральном карциноиде у 14 пациентов выполнена изолированная резекция бронха(ов) с моно- или полибронхиальными анастомозами, т.е. сохранением непораженной паренхимы легкого.

Пятилетняя выживаемость соответствовала 81%, составив при типичном карциноиде – 100, атипичном – 90%. Отдаленные результаты при низкодифференцированном (анаплазированном) карциноиде мало-утешительны – более 5 лет жили лишь 37% пациентов (у которых не выявлялось метастазов в лимфоузлах). В 1990-х–2000-х гг. при типичном центральном карциноиде активно применяются эндобронхоскопические операции. Помимо восстановления проходимости дыхательных путей, устранения ателектаза/ обтурационной пневмонии, данный метод лечения может считаться радикальным при высокодифференцированном карциноиде с экзофитным типом роста, при отсутствии перибронхиального компонента и увеличенных внутригрудных лимфатических узлов.

Эндобронхоскопическое лечение нами проведено 32 пациентам трахео-бронхиальными карциноидными опухолями – высокодифференцированными (21), умереннодифференцированными (9) и низкодифференцированными (2). Поражение главного бронха наблюдалось у 21 больного, долевого – у 7, трахеи – у 3, а у одного пациента имелись первично-множественные карциноидные опухоли с локализацией в трахее и бронхах. Размер удаляемой экзофитной части опухоли соответствовал 0,5-6,0 см. Радикальное эндоскопическое лечение удалость выполнить 18 (56,2%) больным. Местный рецидив возник у одного пациента через 8 лет, ему повторно проведено эндобронхоскопическое лечение. Остальным 14 больным после эндоскопических воздействий выполнены органосохранные операции из трансторакального доступа.

2. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого – это редкая высокозлокачественная морфологическая форма немелкоклеточного рака. Ее частота составляет 3%. Многие аспекты диагностики остаются нерешенными ввиду недостаточного числа наблюдений. Прогноз после хирургического лечения неблагоприятный – 5-летняя выживаемость значительно уступает продолжительности жизни при «классическом» крупноклеточном раке и других формах немелкоклеточного рака легкого.

Среди 178 больных морфологически верифицированным крупноклеточным раком легкого лишь у 12 (6,7%), по результатам гистоиммунохимического исследования операционного материала, диагностирован нейроэндокринный вариант; 1; 3 и 5-летняя выживаемость при этом составила 40; 10; и 0%.

3. Мелкоклеточный рак легкого – наиболее частая нейроэндокринная опухоль данной локализации. Она составляет 20-25% от всех гистологических форм рака легкого. К ее биологическим особенностям относят высокую степень злокачественности, быстрый рост, склонность к раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию, высокую чувствительность к лекарственному и лучевому лечению. Общепринятая систематизация мелкоклеточного рака на «локализованный» (в пределах гемиторакса) и «распространенный» правомочно дополняется оценкой распространенности (стадии) процесса в соответствии с классификацией TNM. С учетом особенностей клинического течения к обязательным методам обследования (фибробронхоскопия, компьютерная томография легких, ультразвуковое исследование регионарных зон, брюшной полости и забрюшинного пространства) пациентов с морфологически подтвержденным мелкоклеточным раком легкого относят радионуклидную диагностику костей скелета, лабораторное исследование костного мозга и томографию головного мозга. Применение химио- и лучевой терапии при мелкоклеточном раке легкого получило всеобщие признание. Эффективность этих методов подтверждена многочисленными исследованиями. В 2000-х гг. появляется все больше сведений о применении хирургического компонента комбинированного лечения при I стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость составляет 28,0-36,0%, лучшие результаты достигаются при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (45,0-49,0%). МНИОИ располагает опытом хирургического (комбинированного) лечения 52 больных I стадией мелкоклеточного рака. Все операции выполнены по принципам онкологического радикализма с обязательным удалением лимфатических узлов средостения. Общая 5-летняя выживаемость составила 43,2%.

Таким образом, карциноиды – наиболее благоприятно протекающие злокачественные нейроэндокринные опухоли легкого. Морфологические подтипы карциноида отличаются разным потенциалом злокачественности в виде выраженности инфильтративного роста, темпа прогрессии и способности к метастазированию. При центральной клинико-анатомичекой форме опухоли клинические проявления и рентгенологические признаки связаны с нарушением бронхиальной проходимости. Основным методом лечения признан хирургический. Большинству пациентов удается выполнить органосохранные операции. Значительному числу больных удается продлить жизнь на 5 и более лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак по прогнозу соответствует мелкоклеточному, в связи с этим целесообразен расширенный диагностический поиск очагов отдаленного метастазирования на дооперационном этапе. Необходимо совершенствование вариантов комбинированного лечения с применением современных лекарственных препаратов. Мелкоклеточный рак легкого, несмотря на высокую чувствительность к консервативным методам лечения, является самым прогностически неблагоприятным новообразованием. Однако, несмотря на злокачественность клинического течения, на локорегионарной стадии этих опухолей правомерна операция как компонент комбинированного лечения.

Доклад:

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИИ, ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ВНУТРИГРУДНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Смирнова Е.А., Горбунова В.А., Унгиадзе Г.В., Мачаладзе З.О., Кононец П.В., Орел Н.Ф.,
Алексеева Т.Р., Маркович А.А., Волова Н.А., Чекини А.К.
(РОНЦ им. Н.Н. Блохина)

В торакальном отделении РОНЦ в 1980-х – 2000-х гг. наблюдались 192 больных нейроэндокринными опухолями внутригрудной локализации. В 175 случаях новообразования локализовались в легких, в 17 – в вилочковой железе. Наблюдения нейроэндокринного крупноклеточного, а также мелкоклеточного рака в данном сообщении не рассматривались.

Нейроэндокринные опухоли легких

В 175 случаях новообразования локализовались в легких. Из них у 158 больных были диагностированы типичные, у 19 – атипичные карциноиды.

В отличие от типичного карциноида, атипичные нейроэндокринные опухоли легких характеризовались большими размерами и чаще локализовались в периферических отделах легочного поля. Эти опухоли отличали злокачественное (агрессивное) течение, раннее метастазирование в медиастинальные лимфатические узлы. Симптомы заболевания, как правило, появлялись за много лет до выявления опухоли.

При этом более чем у 30% пациентов заболевание протекало бессимптомно и диагностировалось случайно при профилактической флюорографии. При центральной локализации симптомы напоминали бронхообструктивный синдром (бронхиальную астму). Нарастание обструкции бронха сопровождалось ателектазом, пневмонией, кровохарканьем. Паранеопластические синдромы встречались редко.

Карциноидный синдром (приливы, этапное изменение окраски кожных покровов, бронхоспазм, диарея, схваткообразные боли и т.д.) проявлялся приблизительно у 2% больных. Появление вышеуказанных симптомов коррелировало с развитием отдаленных метастазов (прежде всего – в печени). АКТГ-эктопированный синдром встречался приблизительно в 5% случаев. В основе эктопической продукции АКТГ – выработка опухолью АКТГ-подобных веществ (рилизинг-гормоны, гормоны, подобные гипофизарным, СТГ, ТТГ, пролактин, гонадотропины, др.); в результате развиваются гиперплазия коры надпочечников и гиперкортицизм. Эти состояния обусловливали последующие клинические проявления заболевания. Для рутинной диагностики НЭО применялись хромогранин А и синаптофизин, 5-ОИУК.

Оценка злокачественности представляет значительные трудности для патологов, т.к. для этих опухолей не всегда пригодны критерии, обычно применяемые в онкоморфологии – митотический индекс, ядерный и клеточный полиморфизм, увеличение размеров ядрышек, инфильтративный рост и инвазия сосудов. Единственным достоверным подтверждением малигнизации является развитие метастазов.

Поиск морфологических критериев, касающихся определения экспрессии нейроэндокринных маркеров, а также индекса (скорости) пролиферации опухолевых клеток Кi-67, установление взаимосвязей между степенью злокачественности и степенью дифференцировки опухоли остаются наиболее актуальными проблемами.

Существенным фактором прогноза течения НЭО является степень злокачественности опухоли – низкая, промежуточная и высокая. Высокодифференцированные опухоли характеризуются низкой или промежуточной злокачественностью, а низкодифференцированные – высокой. Индекс пролиферации Кi-67 высокодифференцированных опухолей составляет 1-20%, а низкодифференцированных, таких как мелкоклеточный или крупноклеточный нейроэндокринный рак – 50-90%. При этом существенно отличаются по клиническому течению высокодифференцированные НЭО, которые даже при наличии метастазов прогрессируют очень медленно – от нескольких лет до десятилетий, и напротив, низкодифференцированные новообразования высокой степени злокачественности, со стремительной диссеминацией, устойчивые к лечению. Следует отметить, что индекс Кi-67 может меняться в пределах одной опухоли.

Важное прогностическое значение придается определению маркеров клеточной пролиферации – агрирофильных белков областей ядрышковых организаторов. Этими маркерами являются нуклеофозмин и нуклеонин. Показано, что при высоком уровне их экспрессии происходит неконтролируемый клеточный рост и злокачественная трансформация.

При нейроэндокринных поражениях легких оперированы 166 (86%) пациентов. Выполнялись преимущественно органосохраняющие операции – атипичные резекции (12), лоб- и билобэктомии (132), пневмонэктомии (15); в 7 случаях операции были ограничены эксплоративной торакотомией. Радикальные операции составили 90% случаев и обязательно дополнялись систематической медиастинальной лимфодиссекцией.

При типичном карциноиде поражение лимфоузлов соответственно индексу N₁ и N₂ диагностировано в 3,8 и 0,0% случаев. При атипичном карциноиде указанное поражение лимфоузлов выявлено в 26,1 и 39,2% наблюдений; отсутствие метастатического поражения лимфоузлов (N₀) отмечено в 34,8% случаев. Наличие регионарных лимфогенных метастазов в сочетании с паранеопластическим синдромом усиливало неблагоприятный прогноз. Течение заболевания и результаты хирургического лечения, прежде всего, определялись вариантом опухоли. В целом, 5-летняя выживаемость в группе типичного карциноида составила порядка 90-100%, атипичного – 43,7%.

Нейроэндокринные опухоли вилочковой железы – достаточно редкая локализация новообразований.

В дифференциальной диагностике НЭО тимуса и истинных тимом обязательно применяется окраска на NSE, а также электронная микроскопия, позволяющая выявить ультраструктурные особенности опухоли (специфическую нейросекреторную зернистость). Электронная микроскопия более информативна и имеет большее прогностическое значение, чем стандартная световая микроскопия.

Нейроэндокринные опухоли тимуса обычно выявляются при профилактическом обследовании. Продолжительность заболевания от установления диагноза до начала лечения может достигать 4-9 лет. Клиническая симптоматика неспецифична (боль в груди, отдышка, лихорадка, др.), но может сопровождаться проявлениями медиастинального компрессионного синдрома и эндокринопатией: наблюдается синдром Иценко-Кушинга (в 25-30% случаев), эктопическая продукция АДГ, гипертрофическая остеоартропатия и синдром Итона-Ламберта. Описаны эндокринные нарушения в виде карциноидного синдрома. Первыми проявлениями опухолей могут стать метастазы в шейных лимфоузлах, костях, коже.

Обобщение опыта клиники Mayo позволило выделить три варианта клинического течения нейроэндокринных опухолей тимуса: 1) с повышением уровня АКТГ и развитием синдрома Иценко-Кушинга; 2) с проявлениями синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа (MEN-I), в сочетании с гиперпаратиреоидизмом и опухолью поджелудочной железы; 3) бессимптомное течение. Первая группа характеризовалась наихудшим прогнозом, хотя в клиническом течении заболевания в остальных группах также отмечена выраженная местная распространенность и наличие лимфогенных метастазов в 73% наблюдений. Агрессивность клинического течения НЭО тимуса подтверждалась выраженной макро- и микроинвазией в ткани средостения, а также отдаленными метастазами в 30% случаев.

Важно подчеркнуть, что при НЭО тимуса отсутствуют симптомы аутоиммунных заболеваний, таких, например, как генерализованная миастения. Нейроэндокринные опухоли тимуса характеризуются местными рецидивами (30-40%), частыми метастазами (в печень и легкие) несмотря на применения послеоперационной лучевой или химиотерапии. Особенно неблагоприятен прогноз при сочетании НЭО тимуса с новообразованиями других эндокринных желез (гипофиза, паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников).

Методом выбора в лечении нейроэндокринных опухолей тимуса является хирургический. Как и при других локализациях опухоли, прогностическую значимость представляют характеристики опухоли и ее распространенность на момент операции, а также радикальность хирургического вмешательства. Лучевая и химиотерапия самостоятельного значения не имеют и применяются либо с адъювантной целью, либо для симптоматического воздействия на неудалимую или рецидивную опухоль в случаях противопоказаний к хирургическому лечению.

Из 17 больных, наблюдавшихся в РОНЦ, оперированы 10; хирургическое лечение дополнялось лучевой терапией. В 7 случаях проводилась только лучевая и химиотерапия. Тимэктомии производились с обязательной систематической медиастинальной лимфодиссекцией.

Продолжительность жизни больных после радикальных операций составила от 1 года до 16 лет; после консервативного лечения – от 1 года до 8 лет.