ВЕСТНИК МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ
МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИЗДАЕТСЯ С 1994 Г.

№10 (581) 2011 ОКТЯБРЬ

ЗАСЕДАНИЕ 581
состоится в четверг 20 октября 2011 г. в 17:00
в конференц-зале Клиники Российского онкологического
научного центра им. Н.Н. Блохина

Президиум: проф. А.И. Пачес, проф. В.И. Борисов,
чл.-корр. РАН, проф. М.Р. Личиницер

Повестка дня:

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
2*) ОПУХОЛИ с ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ НЕR-2
И ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИ НЕR-2 ТЕРАПИИ

Доклад:

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER-2;
ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ HER-2 ПРИ РАКЕ IN SITU

Cтрояковский Д.Л., Савелов Н.А.
(Московская онкологическая больница № 62)

Доклад:

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ HER-2(+)

Зейналова К.Р., Ганьшина И.П.
(Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

Доклад:

ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИ HER-2 ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ДРУГИХ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Жукова Л.Г. (Российский онкологический
научный центр им. Н.Н. Блохина)

Дискуссия:

ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ HER-2 И ВОЗМОЖНОСТИ АНТИ HER-2 ТЕРАПИИ

*) См. материалы заседания № 567 от 22.04.2010: ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. 1) ПЕРВИЧНО ОПЕРАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

---

ОБЗОР СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ

ЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ КАК МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

«Человеческие» эпидермальные рецепторы, обозначаемые аббревиатурой HER (Human Epidermal Receptors) располагаются на мембранах клеток нормальных тканей и опухолей. Количество HER-рецепторов в опухолях превышает их число в нормальных тканях. HER-рецепторы (рецепторы ростовых факторов) регулируют постоянную активацию сигнальных путей, что побуждает опухолевые клетки вступать в новые митотические циклы, повышают устойчивость клеток к различным воздействиям.

Для опухолей, в том числе и рака молочной железы (РМЖ), характерно увеличение числа копий генов (амплификация) и/или повышение уровней мРНК и белковых продуктов генов – рецепторов (гиперэкспрессия). Это приводит к увеличению числа рецепторов ростовых факторов.

Рецептор HER-1 (другие названия – EGFR = Epidermal Groth Factor Receptor и ErbB1) – рецептор эпидермального фактора роста. Опухоли с гиперэкспрессией HER-1/EGFR согласно молекулярной классификации относятся к так называемому базальноподобному фенотипу РМЖ, который характеризуется агрессивным клиническим течением, частым метастазированием, устойчивостью к гормоно- и химиотерапии.

HER-рецЕПТОРЫ КАК МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

Наиболее изучен рецептор HER-2 (ErbB2). Впервые его амплификация выявлена в ткани нейробластомы крыс, что нашло отражение в обозначении HER-2/neu (от neuroblastoma). Гиперэкспрессия HER-2 при РМЖ коррелирует с уменьшением рецепторов (RE и RР), метастазированием, высокой степенью злокачественности клинического течения. Коэкспрессия EGFR/HER-1 и HER-2 ассоциируется с наиболее неблагоприятным прогнозом. Подавление активности рецептора HER-2 составляет механизм действия первого таргетного анти-HER-2 препарата – трастузумаба (герцептина™).

Рецептор HER-3 (ErbB3) в отличие от других рецепторов HER-семейства не имеет внутриклеточного тирозин-киназного домена (см. ниже), и, следовательно, не способен инициировать передачу сигналов без взаимодействия с иным HER-рецептором. Напротив, HER-3, в комплексе с HER-2 (при димеризации HER-2/HER-3 – см. ниже), создает мощные митогенные и антиапоптотические сигналы. Гиперэкспрессия HER-3 коррелирует с развитием резистентности к трастузумабу, а также – с неблагоприятным прогнозом.

Рецептор HER-4 (ErbB4) чаще определяется при РМЖ низкой степени злокачественности и пролиферативной активности. Его экспрессия сопряжена с более благоприятным прогнозом, особенно при РМЖ HER-2(+) и терапии трастузумабом. Продолжительность жизни больных с двойной гиперэкспрессией HER-2/HER-4, после химиотерапии и терапии трастузумабом превышала выживаемость больных с HER-2-положительной, но HER-4-отрицательной опухолью, что обосновывает предположение о том, что HER-4 является антогонистом HER-2.

По структуре HER-рецептор является белком, состоящим из трех частей-доменов (рис. 1-2). По отношению к мембране клетки эти части определяются как внеклеточный рецепторный домен для взаимодействия с лигандамии (факторами роста), что приводит к возникновению стимулирующего сигнала; трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен, через которые происходит передача сигнала к ядру клетки.

Рис. 1. Эпидермальные рецепторы на мембране клетки (схема). Обозначения: 1 – внеклеточные домены; 2 – клеточная мембрана и транс-мембранные домены; 3 – внутриклеточные домены семейства HER-рецепторов. Схематично показаны (слева-направо) связанные между собой (образующие димеры) рецепторы HER-1(EGFR) и HER-2, а также HER-2 и HER-2 Пояснения в тексте.

Воздействие HER-рецепторов на клеточные процессы, их участие в передаче сигналов роста, а также представления о подавлении (ингибиции) этих сигналов таргетной терапией схематично показано на рис. 2.

Рис.2. Эпителиальные рецепторы опухолевой клетки.
Стимуляция и ингибиция опухолевого роста (схема).
На схеме показаны:
1). Опухолевая клетка – ее мембрана (1А), цитоплазма (1Б), ядро (1В).
2). Эпидемальные рецепторы (HER-1, HER-2, HER-3) с их внеклеточными, трансмембранными и внутриклеточными доменами.
3). Димеризация (связывание) рецепторов.
4-5). Передача в ядро клетки сигналов роста (4) и прерывание этих сигналов таргетной терапией (5А-5В).
Механизмы таргетных воздействий предусматривают:
Воздействие на внеклеточный домен моноклональными антителами – anti–HER-2 monoclonal antibodies (5А).
Воздействие на внеклеточный домен противодействием димеризации (HER-dimerization inhibition) (5Б).
Воздействие на внутриклеточный домен, блок активации HER-рецепторов (5В).
Пояснения – в тексте.

Лиганды (факторы роста) связываются одновременно с двумя внеклеточными доменами рецепторов, что ведет к сближению рецепторов друг с другом (димеризация) и перекрестному фосфорилированию их внутриклеточных доменов. Активированные таким образом гомодимеры (два одинаковых рецептора, например HER2/HER2) или гетеродимеры, образованные двумя разными рецепторами (например, HER1/HER2 или HER2/HER3) привлекают к себе сигнальные молекулы, запускающие Ras-MAP-киназные и другие пролиферативные и антиапоптотические сигналы. Гомодимеры HER-2 не столь активны, как гетеродимеры HER-1/HER-2 или HER-2/HER-3 (на рис. 2 вверху справа). Гетеродимеры HER-2 обладают наиболее высокой онкогенной активностью, увеличивают метастатический потенциал опухолевых клеток. Гетеродимеры передают сигнал к ядру клетки, что в конечном итоге обусловливает различные клеточные ответы, в том числе клеточную пролиферацию. Гиперэкспрессия HER-2 наблюдается в 25-30% случаев рака молочной железы. Она определяет агрессивное биологическое течение опухолевого процесса и неблагоприятный прогноз.

Очевидно, что подавляющее воздействие на рецепторы, как мишени таргетной терапии, позволяет изменить клиническое течение заболевания. Блокаторами рецептора HER-2 стали достаточно известные в клинической практике трастузумаб (герцептин™), лапатиниб (тайверб™), а также некоторые другие препараты.

Лечебная стратегия таргетной терапии представлена в нескольких вариантах.

Она может быть направлена на ингибирование либо внеклеточного домена, например – препаратом трастузумаб (герцептин™), который представляет рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (anti–HER-2 monoclonal antibodies), которые высоко избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER-2). Указанные антитела получаются методом генной инженерии, путем переноса участков мышиного анти HER-2 моноклонального антитела в фрагмент человеческого IgG.

Иным вариантом ингибирования внеклеточного домена является противодействие димеризации (HER-dimerization inhibition). Этот механизм – основа таргетного воздействия препарата пертузумаб – гуманизированных моноклональных антител, подавляющих связывание HER-2-рецепторов с другими рецепторами HER-семейства. См. схематичное представление таргетных воздействий на внеклеточные домены в верхней левой части рис. 2.

В таргетной терапии также возможно непосредственное воздействие на внутриклеточный, тирозинкиназный домен рецептора HER-2. Например препаратом лапатиниб (тайверб™). Этот пероральный препарат – двойной ингибитор тирозинкиназных рецепторов HER-1/HER-2. Он блокирует активацию рецептора, таким образом прерывая передачу сигнала внутрь клетки. Предотвращение активации обоих рецепторов дает возможность эффективного применения препарата при HER-2(+) опухолях, резистентных к трастузумабу (герцептину™). Таргетное воздействие на внутриклеточный домен схематично показано в верхней правой части рис. 2.

Проводятся клинические испытания сочетанного применения вышеуказанных анти HER-2 препаратов, а также препаратов, воздействущих на оба – вне- и внутриклеточный домены (пан HER-тироксинкиназный ингибитор нератиниб).

---

ТРУДЫ МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

Рефераты сообщений:

PROCEEDINGS OF THE MOSCOW CANCER SOCIETY #581
(October 20, 2011)

THE-STATE-OF-THE-ART IN THE TREATMENT
OF PATIENTS WITH BREAST CARCINOMA.
2) PRINCIPLES OF MANAGEMENT IN HER-2(+) CASES

Report 1: BIOLOGIC BEHAVIOUR OF HER-2(+) BREAST CARCINOMA. By Prof. D. Stroiakovsky, Dr. N. Savelov (Moscow Cancer Hospital #62).

Reports 2-3: THE-STATE-OF-THE-ART IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITN HER-2(+) BREAST CARCINOMA AND TREATMENT PROSPECTS FOR FUTURE. By Dr. K. Zeinalova, Dr. I. Ganshina, Dr. L. Jukova (The N.N.Blokhin Cancer Research Center).

Discussion: THE APPROACHES IN ANTI HER-2(+) THERAPY FOR PATIENTS WITH HER-2 POSITIVE BREAST CARCINOMA. By Prof. A. Bbcdefg, Dr. R. Higklmnop, et al.

Previous proceedings on this subject. Proceedings №#567 (April 22, 2010): The-state-of-the-art in the treatment of patients with breast carcinoma. 1) Principles of management in operable staged I-II (IIIA) cases.

---

Доклад:

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER-2;
ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ HER-2 ПРИ РАКЕ IN SITU

Cтрояковский Д.Л., Савелов Н.А.
(Московская городская онкологическая больница № 62)

Человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (ErbB2 или HER-2) один из четырех рецепторов семейства HER. Этот рецептор играет ключевую роль в онкогенезе как минимум пятой части рака молочной железы. Амплификация данного гена, который находится на 17 хромосоме, приводит к многократному увеличению рецептора на поверхности опухолевых клеток. При раке молочной железы, количество копий гена может увеличиваться в 25-50 раз, что приводит к увеличению количества рецепторов на поверхности опухолевой клетки в 40-100 раз, до 2 миллионов. Этот рецептор не имеет лиганда и его механизмом действия является димеризация с рецепторами HER-3 (чаще всего), HER-1, HER-2 и HER-4. При этом генерируется сигнал, который через каскад белков передается в ядро опухолевой клетки, что в конечном счете приводит к усилению пролиферативной активности, бờльшей склонности к метастазированию, инвазивному росту, стимуляции опухолевого неоангиогенеза. Опухолевые клетки HER-2(+) чаще метастазируют в висцеральные органы, головной мозг, и при наличии одновременной гормонопозитивности, имеют меньшую чувствительность к гормонотерапии.

Амплификация гена, по всей видимости, является довольно ранним событием в онкогенезе HER-2 позитивного рака молочной железы. HER-2 позитивность встречается очень часто при протоковой карциноме in situ, при этом роль гиперэкспресии при протоковой карциноме in situ до конца не ясна. До 60% внутрипротоковых карцином (по разным данным) имеют гиперэкспрессию, но только 20-25% инвазивных карцином при раке молочной железы имеют гиперэксперессию HER-2. В ряде исследований отмечается, что внутрипротоковая карцинома in situ, при наличии Grade 2 и Grade 3 имеет большую частоту перехода в инвазивный протоковый рак и тенденцию к рецидивированию. Данный рецептор, который был открыт 25 лет назад, является в настоящее время одной из важнейших мишеней лекарственной терапии при раке молочной железы и раке желудка. Уже имеется несколько высокоэффективных препаратов, направленных на блокирование каскада HER-2. Это трастузумаб, лапатиниб, трастузумаб-DM1, пертузумаб, нератиниб. В этой связи, особую важность имеет выявление позитивных случаев при раке молочной железы и раке желудка. Рутинным методом диагностики является иммуногистохимический метод, но разные опухоли имеют разные критерии позитивности. Причем, даже результаты самых лучших лабораторий по тестированию в одних и тех же случаях отличаются в 10-15% случаев. Чаще всего опухоль гетерогенна. Есть участки опухоли с повышенной гиперэксперссией, а есть участки, где экспрессия HER-2 не выражена. В ряде случаев опухоль может «менять свой фенотип», переходя из негативной в позитивную при прогрессировании, или наоборот. Этот факт заставляет уделять все больше внимания тестированию HER-2, как иммуногистохимическому, так и FISH (CISH, SISH). Применение метода FISH для тестирования HER-2 статуса позволяет уточнить его в большом проценте случаев, но не во всех.

Не существует абсолютно однозначных критериев HER-2 позитивности. Критерии FDA и ASCO-CAP не полностью совпадают, что оставляет в ряде случаев поле для субъективности в принятии решения о позитивности или негативности опухоли. В дальнейшем, это может приводить к не назначению анти HER-2 терапии у части больных. Практикующим врачам хотелось бы иметь бимодальное распределение: опухоль или позитивна или негативна, или агрессивная, или индолентная. В практике так не бывает, всегда есть место двойственным вариантам, опухоли «не хотят» подстраиваться под желаемый стандарт. Улучшение качества молекулярной диагностики, создание экспертных лабораторий, может помочь уменьшить число спорных случаев и определить наилучшую целевую группу пациентов для анти HER-2 терапии.

Доклад:

ВОЗМОЖНОСТИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ HER-2(+)

Зейналова К.Р., Ганьшина И.П.
(Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина)

Наибольший опыт таргетной терапии накоплен благодаря применению препаратов трастузумаб, который воздействует на внеклеточный домен рецептора HER-2 и лапатиниб, ингибирующий внутриклеточный, тирозинкиназный домен указанного рецептора.

Трастузумаб (герцептин™), созданный в 1980-х гг. (компания Genentech*, США) и в 1990–2000-х гг. активно применяемый в клинической практике – это моноклональные гуманизированные мышиные антитела класса IgG, высоко избирательно связывающееся с внеклеточным доменом эпителиального рецептора HER-2. Эффективность монотерапии трастузумабом в I линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 рецептора (HER-2(+)) составляет 25-35%, во II линии, у ранее леченных больных – до 15%. В ходе дальнейших исследований были обнаружены значительные возможности препарата в сочетании с химиотерапией. Опыт таргетной терапии при РМЖ HER-2(+) представляет несомненный интерес.

В одном из первых рандомизированных исследований сочетание трастузумаба с антрациклинами (доксорубицин) и таксанами (паклитаксел) в I-й линии лечения метастатического РМЖ HER-2(+) привело к увеличению частоты общего клинического эффекта (с 32% до 50%; p<0,001), снижению 1-годичной смертности (от 33% до 22%; p=0,008), увеличению показателя продолжительности жизни (медианы общей выживаемости с 21 до 27 мес.; p=0,03 после комбинации с доксорубицином; и с 18 до 25 мес.; p=0,009 – с паклитакселом). Повышение эффективности, однако, сочеталось с усилением кардиотоксичности при комбинации трастузумаба с антрациклинами – до 16% случаев сердечной недостаточности III–IV cтепени.

Дальнейшие исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности сочетания трастузумаба с неантрациклиновыми режимами химиотерапии при метастатическом HER-2(+) РМЖ (таксанами, винорельбином, капецетабином) показали удовлетворительные результаты наряду с приемлемой кардиотоксичностью. Эффективность составила 50-63% в I линии и 20-45% – во II-V линиях лечения; медиана времени до прогрессирования соответствовала 8-11 мес.

Применение трастузумаба в сочетании с двумя препаратами химиотерапии представляет значительный научный интерес. Мнения исследователей о целесообразности триплетных комбинаций неоднозначны. Так, в рандомизированном исследовании MO16419/CHAT добавление к комбинации трастузумаб + доцетаксел капецитабина в I линии лечения метастатического HER-2(+) РМЖ значимо увеличило медиану времени до прогрессирования (с 13,8 до 18,2 мес.; р=0,029). В рандомизированном исследовании U.S. Oncology Group отмечено значительное преимущество тройной комбинации трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин. Добавление карбоплатина повысило общую эффективность (с 36% до 52%; p=0,04), а медиану времени до прогрессирования – с 7,1 до 10,7 мес. (p=0,03). Хотя в исследовании BCIRG007 добавление карбоплатина к комбинации трастузумаб + доцетаксел не привело к значимому повышению эффективности.

Таким образом, на основании результатов многочисленных исследований показано, что наиболее рациональными при метастатическом РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 в I линии лечения являются следующие сочетания препаратов таргетной и химиотерапии: трастузумаб+таксаны±препараты платины, трастузумаб+винорельбин, трастузумаб+капецитабин. Предпочтительными режимами после I линии терапии являются капецитабин+лапатиниб, трастузумаб+один из режимов I-й линии лечения, трастузумаб+капецитабин, трастузумаб+лапатиниб.

Трастузумаб также может быть рекомендован – в комбинации с химиотерапией – при местнораспространенном РМЖ HER-2(+).

В РОНЦ проводится проспективное исследование, изучающее эффективность и безопасность комбинации трастузумаб+таксотер+карбоплатин в неоадъювантной терапии больных РМЖ III B/C cтадии. По предварительным результатам на январь 2011 г. полная морфологическая регрессия опухолей отмечена в 58,8% случаев (у 10 из 17 больных).

Лапатиниб (тайверб™) компании GlaxoSmithKline (США) – это апробированный в клинической практике 2000-х гг. препарат из группы ингибиторов тироксиназы со специфическим механизмом действия. Лапатиниб является двойным ингибитором, поскольку воздействует на внутриклеточные домены рецепторов HER-1 и HER-2. Комбинированное подавление обоих HER-1/HER-2 рецепторов при РМЖ HER-2(+) является наиболее эффективным. Эффективность лапатиниба показана в рандомизированном исследовании III фазы EGF100151, в котором проведено сравнение результатов монотерапии капецитабином и терапии по схеме капецитабин+лапатиниб. Исследование проводилось у рефрактерных больных HER-2(+) РМЖ после предшествующего лечения антрациклинами, таксанами и трастузумабом. Применение лапатиниба позволило повысить частоту общего эффекта (с 13,9% до 23,7%; p=0,017), медиану времени до прогрессирования (с 18,6 до 27,1 нед.; p=0,00013), При этом отмечено снижение риска прогрессирования заболевания на 51% (HR=0,49; p=0,00016), а также тенденция к более длительной общей выживаемости (медиана составила 66,6 и 67,7 нед.; p=0,177). Наиболее частыми проявлениями токсичности в группе с лапатинибом были диарея, ладонно-подошвенный синдром, обратимая кардиотоксичность.

Результаты данного исследования стали основанием для одобрения и регистрации схемы капецитабин+лапатиниб во II-III линиях лечения метастатического РМЖ HER-2(+) после прогрессирования на химиотерапии антрациклинами, таксанами, трастузумабом.

При рефрактерном метастатическом РМЖ HER-2(+) также показана значительная эффективность комбинации лапатиниб+трастузумаб: частота клинического улучшения составила 25,2%, медиана безрецидивной выживаемости – 12 нед. Достигнутый эффект терапии лапатинибом у многократно леченных больных стал поводом для изучения этого препарата в I линии лечения метастатического РМЖ HER-2(+). Эффективность лапатиниба была показана в рандомизированном исследовании III фазы EGF30001, в котором 579 больным метастатическим РМЖ в I-й линии проведено лечение паклитаксел+плацебо и паклитаксел+лапатиниб. Назначение лапатиниба позволило увеличить частоту общего эффекта (с 37,8% до 63,3%; p=0,023), а медиану безрецидивной выживаемости – с 25,1 до 36,4 нед. (p=0,05).

Сочетание гормональной и таргетной анти-HER-2 терапии

Различные экспериментальные и клинические исследования показали, что гиперэкспрессия HER-2 при РМЖ обусловливает частичную или полную резистентность к гормонотерапии (тамоксифеном или ингибиторами ароматазы). Однако проведение таргетной анти-HER-2 терапии позволяет преодолеть эту резистентность и повысить эффективность лечения. Так, в рандомизированном исследовании III фазы 207 больным метастатическим РМЖ HER-2(+) при RE/RP(+) проводилось лечение препаратами анастрозол (аримидекс™) и анастрозол+трастузумаб. В анализируемых группах общий эффект составил 6,8% и 20,3% (p=0,018), медиана времени до прогрессирования – соответственно 2,4 и 4,8 мес. (p=0,0007), что подтвердило эффективность сочетанной гормональной и таргетной анти-HER-2 терапии. Трастузумаб в комбинации с ингибиторами ароматазы одобрен для терапии больных метастатическим РМЖ HER-2(+) при RE/RP(+), находящихся в постменопаузе и ранее нелеченных трастузумабом.

Подтверждение эффективности сочетания гормональной и таргетной анти-HER-2 терапии получено и в мультицентровом рандомизированном исследовании III фазы EGF30008, в котором 1286 больным метастатическим и местнораспространенным РМЖ HER-2(+) при RE/RP(+) в I линии лечения назначался летрозол (фемара™) либо летрозол+лапатиниб. Сочетанная гормональная и таргетная анти HER-2 терапия лапатинибом позволила увеличить медиану безрецидивной выживаемости с 3,0 до 8,2 мес. (p=0,019).

Эффективность лапатиниба изучается в РОНЦ в рамках международных проспективных исследований ALTTO и Neo-ALTTO (см. ниже).

В заключение следует отметить, что в 2000-х гг. в условиях специализированных клиник определение экспрессии HER-2 в опухоли является рутинным исследованием и выполняется всем больным раком молочной железы. Анти HER-2 таргетная терапия может быть назначена больным инвазивным РМЖ HER-2(+++) по данным ИГХ или HER-2(++) при ИГХ, но амплификации гена her2 при FISH.

Оптимальная продолжительность таргетной терапии не установлена. Адъювантная анти HER-2 таргетная терапия трастузумабом рекомендуется в течение года после завершения химиотерапии. Применение лапатиниба в плане адъювантной анти HER-2 таргетной терапии изучается в международных исследованиях.

Показаний к проведению неоадъювантной анти HER-2 таргетной терапии не зарегистрировано.

---

*) Компания Genentech входит в группу компаний РОШ (RÔCHE) – одного из ведущих производителей в области фармацевтики. Компания производит современные средства диагностики, инновационные лекарственные препараты. РОШ (RÔCHE) производит лекарственные средства, направленные на лечение онкологических заболеваний, тяжелых вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний, нарушений центральной нервной системы и обмена веществ... Компания уделяет особое внимание вопросам сочетания эффективности и безопасности своих препаратов. Компания РОШ (RÔCHE) основана в 1896 г. в Базеле, Швейцария; имеет представительства в 150 странах мира и штат более 80.000 сотрудников. По итогам 2010 г. инвестиции в исследования и разработки составили более 9, а объем продаж – более 47 миллиардов швейцарских франков.

Материалы сайта www.roche.ru.

Доклад:

ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИ HER-2 ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ДРУГИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Жукова Л.Г. (Российский онкологический
научный центр им. Н.Н.Блохина)

Воздействие на экстрацеллюлярный домен HER-рецепторов оказалось наиболее успешным видом таргетной терапии при РМЖ. Внедрение в лечебные режимы препарата трастузумаб (герцептин™) позволило впервые за последние 30-40 лет существенно увеличить общую выживаемость больных метастатическим РМЖ. У больных ранними формами РМЖ HER-2(+) трастузумаб в адъювантном режиме позволил практически вдвое снизить риск рецидива.

С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор значимости HER-рецептора – пациентки РМЖ HER-2(+), ранее считавшиеся прогностически наиболее неблагоприятными, получили возможность лучшего прогноза даже сравнительно с теми больными, у которых не определялось гиперэкспрессии эпидермальных рецепторов, ответственных за агрессивное течение заболевания и устойчивость опухоли к лечебным воздействиям.

Еще одним воздействием на экстрацеллюлярный домен HER-рецепторов стало предотвращение их димеризации. Такой направленностью действия обладает перспективный препарат анти HER-2 терапии пертузумаб – моноклональные антитела, препятствующие образованию HER-2-содержащих димеров. Пертузумаб угнетает многочисленные пути передачи сигнала, опосредованные HER-рецепторами (особенно HER-2/HER-3). В ряде экспериментальных («pilot») исследований II фазы показано, что пертузумаб может быть эффективен после неудачи терапии трастузумабом, однако наилучшие результаты были получены при сочетанном применении этих двух моноклональных антител. В группе из 66 больных, леченных трастузумабом и пертузумабом, частота лечебных эффектов (ПР+ЧР+СТ ≥ 6 мес.) составила 50%, более продолжительная стабилизация достигнута в 25,8% случаях. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяцев. Лечение хорошо переносилось, не отмечено случаев его прекращения из-за кардиальной токсичности. Результаты стали основой дальнейших рандомизированных исследований (CLEOPATRA; MARIANNE).

Многообещающим является препарат T-DM1 – сочетание трастузумаба (T) и цитостатика – производного мэйтензина (цитостатик; содержащий токсин DM1). Препарат характеризуется уникальным механизмом действия – адресной доставкой цитостатика к опухолевой клетке, имеющей мишень HER-2 рецептора: T-DM1 присоединяется к внеклеточному домену HER-2 рецептора, а затем проникает внутрь клетки где высвобождается, оказывая цитостатическое воздействие. Препарат может применяться в монорежиме, что позволяет избежать токсичности химиотерапии. Применение T-DM1 у 110 больных РМЖ HER-2(+), уже получивших всевозможные варианты терапии (несколько линий трастузумаб-содержащих режимов и лапатиниб), позволило добиться объективного ответа в 33%, а лечебного эффекта – в 45% случаев. Самым примечательным оказалось увеличение медианы срока до прогрессирования до 7,3 месяцев. В рандомизированном исследовании II фазы TDM4450g сравнение режимов трастузумаб + доцетаксел и T-DM1 в монотерапии в качестве первой линии лечения метастатического РМЖ HER-2(+) показало, что при сопоставимой эффективности (частота объективного ответа 41,4% и 47,8%) токсичность T-DM1 оказалась значимо меньшей (частота ее выраженных проявлений составила 75% при химиотерапии и всего 37% при таргетной терапии T-DM1). В спектре проявлений токсичности T-DM1 практически не отмечены нейтропения (в т.ч. фебрильная), алопеция и диарея.

Представляется перспективным применение необратимого пан HER-тирозинкиназного ингибитора рецепторов HER-семейства – препарата нератиниб – блокатора экстрацеллюлярного и тирозинкиназного доменов HER-2 рецептора. Нератиниб показал эффективность в монотерапии как у больных, ранее не леченных трастузумабом (лечебный эффект достигнут у 69% больных, среднее время до прогрессирования – 8,8 мес.), так и больных, у которых отмечено прогрессирование процесса на фоне терапии трастузумабом: частота лечебных эффектов соответствовала 33%, среднее время до прогрессирования – 5 мес. Единственным видом токсичности, потребовавшим редукции дозы у 29% больных, оказалась диарея.

Сочетанное примененеие двух анти HER-препаратов повышает эффективность таргетной терапии. Так, сравнение эффективности комбинации трастузумаб+лапатиниб с монотерапией лапатинибом проведено в исследовании III фазы EGF104900 у 296 значительно предлеченных больных РМЖ HER-2(+). Следует отметить, что у 73% этих больных имелись висцеральные метастазы, у 51% не определялись рецепторы RE/RP. До включения в исследование более чем у трети больных было проведено по 6 линий химиотерапии, из которых в среднем в 3 линиях назначался трастузумаб. Сочетание трастузумаб+лапатиниб позволило добиться лечебного эффекта (ПР+ЧР+CT ≥ 6 мес) у 24,7% больных, по сравнению с 12,4% в группе монотерапии лапатинибом (р=0,01). Важно отметить, что среди больных, которые были переведены на комбинированную терапию после неэффективности монотерапии лапатинибом, частота контроля над болезнью составила 8,2%. Выживаемость без прогрессирования (первичная цель исследования) была статистически значимо лучше у больных в группе комбинированного лечения: 12,0 и 8,1 нед. соответственно (HR=0,73, р=0,008). Применение комбинации трастузумаба с лапатинибом, сравнительно с лапатинибом в монорежиме, позволило прожить 6 и более месяцев без проявлений прогрессирования болезни 28% и 13% больных (р=0,027).

Сравнение результатов лечения при монотерапии лапатинибом и комбинации трастузумаб+лапатиниб показало увеличение 1-летней общей выживаемости (с 36% до 45%), также как и медианы общей выживаемости – с 9,5 до 14 мес. (HR=0,74, р=0,026); при этом медиана общей выживаемости больных, переведенных из группы монотерапии лапатинибом в группу лечения трастузумаб+лапатиниб составила 9,2 мес. Следует отметить, что примененеие двух анти HER-препаратов не привело к увеличению кардиальной токсичности.

Лечение двумя анти HER-препаратами (трастузумаб+лапатиниб или трастузумаб+пертузумаб) в комбинации с таксанами в неоадьювантном режиме при местнораспространенном РМЖ HER-2(+) позволило достичь достоверно большей частоты полной морфологической ремиссии по сравнению с применением только одного из таргетных препаратов. Так, в исследовании Neo-ALTTO сопоставлены результаты комбинаций трастузумаб+лапатиниб+паклитаксел, трастузумаб+паклитаксел и лапатиниб+паклитаксел. Полной морфологической ремиссии удалось достичь в 51,3%; 29,5%; 24,7% случаев соответственно.

Еще одна комбинация двух анти HER-препаратов и химиотерапии: трастузумаб+пертузумаб+доцетаксел (исследование NEOSPHERE) позволила добиться полной морфологической ремиссии в 45,8% случаев, по сравнению с 29% в группе трастузумаб+доцетаксел и 17,8% – в группе пертузумаб+доцетаксел.

Результаты применения двух анти HER-препаратов открывают возможности терапии больных РМЖ HER-2(+) только таргетными препаратами без цитостатиков. Так, в группе терапии пертузумаб+трастузумаб частота полной морфологической ремиссии составила 24%, что сопоставимо с результатами лечения одним из таргетных препаратов в сочетании с доцетакселом.

Таргетная терапия больных РМЖ HER-2(+), кроме того, предусматривает возможность подавления сигналов роста, что составляет основу механизма действия m-TOR ингибиторов – препаратов темсиролимус и эверолимус. В экспериментальных («pilot») исследованиях была продемонстрирована возможность достижения значительной (90%!) частоты лечебного эффекта в комбинации трастузумаб+эверолимус+паклитаксел либо трастузумаб+эверолимус+винорельбин. При этом до начала данного исследования больным проводилась различная (до 17 линий) противоопухолевая терапия, включая применение трастузумаба и лапатиниба.

Как отмечено выше, стимуляция HER-рецепторами опухолевого роста определяет прогрессирование не только рака молочной железы. С учетом значимых успехов, достигнутых анти HER-2 терапией, вполне логичным представляется попытка повторения достигнутых успехов и при других злокачественных новообразованиях. В исследовании TOGA изучалась эффективность трастузумаба в комбинации с химиотерапией при распространенном раке желудка. Результаты исследования показали, что применение схемы трастузумаб+цисплатин+фторпиримидины (5-фторурацил, кселода) значимо увеличивает не только непосредственную эффективность (47% и 35%, р=0,0017), время до прогрессирования (6,7 и 5,5 мес., HR=0,71, р=0,0002), но и общую выживаемость прогностически крайне неблагоприятной группы больных (с 11,1 до 13,8 мес.; HR=0,74, р=0,0046). Наилучшая общая выживаемость (18,0 против 13,2 меc., HR=0,66) была отмечена у больных опухолями HER-2(+), где статус новообразования был подтвержден не только по данным ИГХ (3+), но и при FISH-тестировании (ИГХ 2+/3+ и FISH+). В 2010 г. трастузумаб в комбинации с химиотерапией одобрен в США, странах Евросоюза и России в качестве первой линии лечения распространенного HER-2(+) рака желудка и пищеводно-желудочного перехода.

Кроме того, проводятся клинические исследования по изучению эффективности трастузумаба при HER-2(+) раке эндометрия, мочевого пузыря, аденокарциноме поджелудочной железы, а также при В-линейном остром лимфобластном лейкозе. Возможность клинического применения лапатиниба изучается при эпендимомах, аденокарциноме желудка, раке предстательной железы, плоскоклеточном раке головы и шеи.