Таутакс
(Tautax)
Доцетаксел (Docetaxel)

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкалоид.
Код АТХ: L01CD02.
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав: 1 мл концентрата содержит:

• активное вещество: доцетаксел безводный - 20 мг;
• вспомогательные вещества: полисорбат 80, кислота лимонная безводная (10% раствор в спирте этиловом безводном), спирт этиловый безводный.

Описание: Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика: Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакокинетика: Кинетика доцетаксела дозозависима и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с терминальным периодом полувыведения 11,1–18,5 ч. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы. Клиренс доцетаксела зависит от поверхности тела, функции печени и концентрации плазменных белков.

Доцетаксел метаболизируется в печени, 75% препарата выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10%. При печеночной недостаточности клиренс доцетаксела уменьшается приблизительно на 30%. Последовательность введения препаратов во время полихимиотерапии может изменить клиренс доцетаксела.

Показания к применению:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве 1-ой линии терапии и в качестве терапии 2-ой линии в монотерапии или в комбинации с капецитабином);
• неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-ой линии или в монотерапии в качестве терапии 2-ой линии;
• метастатический рак яичников (терапия 2-ой линии);
• метастатический плоскоклеточный рак мягких тканей головы и шеи (терапия 2-ой линии).

Противопоказания:

• выраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата;
• исходное число нейтрофилов <1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность и период кормления грудью.

Способ применения и дозы

При выборе дозы и режима введения Таутакса в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Таутакс вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии. Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата Таутакс необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут. (по 8 мг два раза в день) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения Таутакса.

Рак молочной железы: При монотерапии рекомендуемая доза Таутакса составляет 100 мг/м² каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) или капецитабином (1250 мг/м² внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом) Таутакс вводится в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого: Таутакс вводится в дозе 75 мг/м² при монотерапии и 75 мг/м² в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников: Таутакс вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический плоскоклеточный рак мягких тканей головы и шеи: Таутакс вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Коррекция дозы

Таутакс вводится при количестве нейтрофилов >1500/мкл. При снижении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозы препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении Таутакса в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.

При комбинированном применении Таутакса и капецитабина при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до начала следующего цикла терапии, лечение должно быть отложено до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы Таутакса.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла лечения, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени, затем лечение Таутаксом возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таутакса должно быть прекращено.

Дозы капецитабина снижаются в соответствии с его инструкцией по применению.

При применении Таутакса в сочетании с цисплатином для пациентов, которые первоначально получают Таутакс в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза Таутакса в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м². Для получения рекомендаций по коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

В качестве альтернативы у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция в течение последнего из проведенных у них циклов, возможно использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для поддержания интенсивности режима дозирования, необходимой с клинической точки зрения.

Особые группы больных

Больные с нарушенной функцией печени: У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающим более, чем в 1,5 раза ВГН, и/или щелочной фосфатазы, превышающей более, чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза Таутакса составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Таутакс не рекомендуется.

Дети: Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно.

Пожилые люди: С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

Приготовление раствора для инфузии

Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Полученный раствор следует осторожно перемешать и использовать в течение 4 часов при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Раствор Таутакса для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно купируются после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м², и без проведения премедикации - 489,7 мг/м²; в некоторых случаях задержка жидкости может развиться во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения. Крайне редко - кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко - случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны печеночно-билиарной системы: повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис. В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению. В редких случаях преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезают после прекращения инфузии.

Реакции в месте введения: умеренно-выраженные и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены. Очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемии кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

Передозировка: Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление костного мозга, периферическую нейропатию и воспаление слизистых оболочек. Антидот доцетаксела неизвестен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует как можно скорее назначить колониестимулирующие факторы. Другие симптоматические мероприятия применяются при необходимости.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: Исследования in vitro показали, что биотрансформация доцетаксела может измениться при одновременном применении веществ: индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р450-3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся. Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином или карбоплатином был подобным таковому, наблюдаемому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина при его введении сразу же после внутривенной инфузии доцетаксела был подобен таковому, наблюдаемому при введении одного цисплатина.

Влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела не выявлено.

Особые указания: Лечение проводится только под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии в условиях специализированного стационара. Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таутаксом. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таутаксом рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.

C целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование Таутакса у таких пациентов не разрешается.

У больных с нарушением функции печени крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов (сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения), в связи с чем функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таутаксом.

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков следует ограничить потребление соли и жидкости и назначить диуретики.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Таутакс является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые – промыть водой.

Форма выпуска: Концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 20 мг/1 мл, 40 мг/2 мл и 80 мг/4 мл. По 1, 3 или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению в пачках с перегородками или специальными гнездами из картона. По 20, 35, 50 флаконов вместе с инструкциями по применению, из расчета одна инструкция на 5 флаконов, в коробках (для стационаров).

Условия хранения: Список Б. Хранить при температуре от +2 до +8°С в защищенном от света и недоступном для детей месте месте. Раствор для инфузии должен быть использован в течение 4-х часов (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Срок годности: 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.