Вакцинопрофилактика рака шейки матки

И.И. Фролова
Госпиталь для ветеранов войн № 2 г. Москвы (тел.: 8 499 940 97 31)

В обзоре литературы освещены вопросы вакцинопрофилактики рака шейки матки.

Ключевые слова: папилломавирусы, рак шейки матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, вакцины, иммуногенность, безопасность, побочные эффекты.

I.I. Frolova
Hospital of the Veterans of Wars № 2, Moscow

The literature review presents an approach to vaccines for cervical cancer prevention.

Key words: papillomaviruses, cervical cancer, cervical intraepithelial neoplasia, vaccines, immunogenicity, safety, adverse effects.

Рак шейки матки (РШМ) является второй (после рака эндометрия) по частоте встречаемости злокачественной опухолью женских половых органов. Ежегодно в мире регистрируется около 490 000 новых случаев РШМ и 270 000 пациенток умирают от этого заболевания [1].

Считается, что снижения смертности от рака только за счет совершенствования методов лечения собственно опухоли достигнуть нельзя. Известно также, что тайна рака скрыта в предраке. Следовательно, ключ к решению проблемы снижения заболеваемости РШМ находится в области профилактики, ранней диагностики, своевременного и адекватного лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки.

РШМ является первой злокачественной опухолью, в отношении которой установлена вирусная этиология. По результатам проведенного в 1999 году исследования, ДНК вирусов папилломы человека (ВПЧ) обнаруживается более чем в 99% случаев РШМ [2]. Информационный бюллетень Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) от 09.07.1996 г. официально подтвердил, что причиной возникновения РШМ являются ВПЧ. Известно более 100 типов ВПЧ, подробно описано около 80 из них. Из всех идентифицированных типов вируса около 40 поражают аногенитальную область. Пик заболеваемости папилломавирусной инфекцией (ПВИ) приходится на возраст 20-29 лет (как у женщин, так и у мужчин).

Онкогенный потенциал ВПЧ существенно варьирует: по способности инициировать цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН) и РШМ, ВПЧ условно разделены на группы «высокого» и «низкого» риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы ВПЧ «низкого» риска (6, 11, 42, 43, 44) являются причиной остроконечных кондилом, часто выявляются при ЦИН легкой и средней степени и крайне редко связаны с РШМ. ВПЧ типов «высокого» риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 53, 55, 56, 58, 59, 64, 68) выявляются при РШМ и ЦИН средней и тяжелой степени [2]. Типы 31, 33, 35, 51 и 52 некоторые авторы называют «промежуточными», так как они реже встречаются при РШМ, чем при ЦИН средней и тяжелой степеней. Остальные типы не включены в классификацию, в связи с тем, что четко не прослеживается их явная принадлежность к одному из этих классов.

Большие эпидемиологические исследования показали, что риск развития РШМ тесно связан с персистенцией ВПЧ типов высокого риска (Schiffman M.N., 1995) [3]. ВПЧ 16 типа в 50-70% случаев встречается в высокодифференцированных РШМ [4]. В то же время, ВПЧ 18 типа более чем в 50% случаев ассоциирован с аденокарциномами шейки матки и РШМ низкой степени дифференцировки. Выявлена четкая корреляция между инфицированием ВПЧ 18-го типа и быстрым темпом опухолевой прогрессии с неблагоприятным прогнозом [2].

ВПЧ попадает в клетки слизистой оболочки цервикального канала при половом контакте через микроповреждения (преимущественно в зоне трансформации) и поражает клетки базального слоя эпителия (вирус отличается высоким тропизмом именно к данному типу клеток).

ВПЧ относится к семейству папавирусов, к группе ДНК-содержащих вирусов с двухцепочечной ДНК. Геном ВПЧ функционально делится на два основных фрагмента: ранний – Е (англ. «early») и поздний – L (англ. «late»).

К ранним генам относятся гены Е1-Е8. Ранний участок составляет около 70% генома и контролирует реализацию двух его основных функций: репродукцию вируса и трансформацию пораженных клеток.

Поздние гены кодируют синтез капсидных белков. Капсидные белки образуют оболочку вируса, оплетающую вирусную ДНК. Сферическая поверхность ВПЧ представлена 72 пентамерами, состоящими из 360-ти копий белка L1 и 12-ти копий белка L2. Поздние белки характеризуются наибольшей иммуногенностью, в связи с чем преобладающий в капсиде белок L2 был избран мишенью для создания профилактической вакцины.

В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном. В тканях ЦИН обнаруживаются эписомальные формы, в большинстве случаев РШМ вирусные последовательности определяются в интегрированной форме. Кроме того, имеются сообщения об обнаружении вирусной ДНК в клетках РШМ как в интегрированной, так и в эписомальной формах. Процесс интеграции сопровождается частичной потерей генетического материала вируса, при этом вирусный геном теряет способность к полной репликации: в клетках, содержащих вирусный геном, продукция вирусных частиц отсутствует. При персистенции вирусной ДНК в интегрированной форме и при наличии предрасполагающих факторов происходит реализация закодированной в геноме вируса программы, что приводит к пролиферации и усиленному синтезу клеткой-хозяином ДНК и РНК. При этом клетки приобретают повышенную способность к делению. Поскольку синтез собственных белков в эпителиальных клетках подавлен, дифференцировка и созревание клеток не наступают. Такие клетки, достигнув границы 2-3-го ряда промежуточного слоя эпителия шейки матки, подвергаются разрушению, изменяя при этом динамику клеточного обновления эпителиального пласта: возникает неоплазия, в основе которой лежит пролиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток. Таким образом, интеграция индуцирует нестабильность клеточного генома и, как следствие – нарушения в различных хромосомах. Предполагается, что интеграция вирусной ДНК представляет собой активационный механизм прогрессии от тяжелой степени ЦИН к РШМ.

В процессе опухолевой трансформации ключевую роль играют вирусные гены Е6 и Е7, активность которых контролируется регуляторным участком вирусного генома [5].

Вирусный белок Е6 выступает в роли коактиватора, взаимодействующего с факторами транскрипции и с элементами основного транскрипционного комплекса. Направление действия белка Е6 (супрессорное или трансактивирующее) определяется характером, положением и числом сайтов связывания транскрипционных факторов в промоторах. Промотор р97 ВПЧ типа 16 может играть роль в поддержании латентного состояния вирусной инфекции. с онкобелком Е6 ВПЧ типов 16 и 18 взаимодействуют как минимум 7 клеточных белков, в настоящее время идентифицировано 3 из них: Р53, Е6-АР, Е6-ВР. Ген р53 ассоциирован как с контролем клеточного роста, так и с неопластической трансформацией; делеции или мутации в некоторых случаях превращают р53 в активный онкоген. Доказан механизм инактивации р53 путем связывания с онкобелком Е6 ВПЧ типов 16 и 18, приводящий к потере контроля за пролиферацией клеток. Клеточный белок Е6-АР (Е6-associated protein) в комплексе с онкобелком Е6 участвует в деградации р53 и снижает уровень р53 в ВПЧ-иммортализованных клетках. Взаимодействие белка Е6-ВР (Е6-binding protein) с геном Е6 ВПЧ типов 16 и 18 приводит к ингибированию процесса дифференцировки клеток и, возможно, создает условия для репликации вирусной ДНК. Однако стройное представление о механизме взаимодействия вирусного белка Е6 с клеточными белками in vivo до сих пор отсутствует [5].

Вирусный белок Е7 нарушает регуляцию контроля клеточного цикла путем образования стабильного неактивного комплекса с регулирующими клеточный цикл белками. Образовавшийся комплекс отменяет остановку клеток в G-фазе клеточного цикла, оказывает митогенное действие и стимулирует неконтролируемый синтез ДНК. Кроме того, Е7 стимулирует развитие событий в S-фазе клеточного цикла путем инициирования репликации вирусных генов и стимуляции пролиферации трансформированных клеток.

В настоящее время ведутся исследования по созданию терапевтических вакцин, мишенью которых являются онкобелки Е6 и Е7 ВПЧ. Терапевтическая вакцина призвана помочь иммунной системе в уничтожении вируса путем индукции клеточного иммунного ответа, направленного на элиминацию неопластических клеток. Вакцина должна быть эффективна для лечения предракового или даже ракового заболевания. Однако до настоящего времени существенных результатов не получено.

Таким образом, РШМ считается одной из наиболее изученных моделей вирусного канцерогенеза: описаны все этапы развития патологического процесса (от первичного инфицирования до формирования инвазивного рака), исследована структура вирусного генома и роль конкретных белков, участвующих в процессе малигнизации клеток эпителия шейки матки.

Особенностью ВПЧ является то, что в связи с высоким тропизмом к клеткам эпителия, сам вирус обнаружить в крови невозможно, а выработка антител (АТ) отмечается только у половины инфицированных. При этом уровень АТ низок, и следовательно, не обеспечивает надежной защиты от развития неопластической трансформации клеток эпителия шейки матки.

Методом первичной профилактики РШМ и других заболеваний, вызываемых персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ (экзофитных кондилом, рака влагалища и вульвы, анального рака и рака пениса) признана профилактическая вакцинация. Эксперты Международного Агентства по Изучению Рака (International Agency for Research on Cancer – IARC) пришли к выводу, что для профилактики РШМ необходимы мероприятия, направленные на предотвращение заражения и персистенции ВПЧ высокоонкогенных типов – таким образом, вакцина против ВПЧ может считаться вакциной против РШМ [6].

Действие профилактических вакцин против ВПЧ направлено на помощь иммунной системе в распознавании, разрушении и элиминации ВПЧ на этапах первичного инфицирования. Профилактические вакцины призваны затормозить продукцию ВПЧ и предотвратить образование его критической концентрации на стадии контакта.

Разработку профилактической вакцины против ВПЧ в течение многих лет сдерживало отсутствие экспериментальной модели инфекции и проблемы культивирования вирусов in vitro.

Принципы вакцинации основаны на таких характеристиках адаптивного иммунитета, как специфичность и иммунологическая (клеточная) память. Иммунитет против ВПЧ является типоспецифическим или приобретенным в процессе контакта с инфекционным агентом. Введением белков-антигенов вакцины достигается стимуляция выработки нейтрализующих АТ, участвующих в распознавании и нейтрализации вируса. Синтез АТ происходит в В-лимоцитах, которые имеют ограниченную продолжительность жизни, поэтому стимуляция клеточной памяти является фундаментальным достижением и ключевым компонентом вакцинации. Клеточная память необходима для формирования долговременного иммунитета: при последующих контактах с антигеном (АГ) возбудителя вновь запускается процесс выработки нейтрализующих АТ. Цитотоксические клетки организма легко распознают и разрушают образовавшийся комплекс «Аг+АТ». Впоследствии происходит лизис и элиминация пораженных клеток.

Революционной вехой в истории создания вакцин против ВПЧ считается искусственный синтез рекомбинантной вирусоподобной частицы L1 ВПЧ, не содержащей вирусной ДНК. Вирусоподобная частица, выполняющая функцию АГ, создана путем экзогенной экспрессии белка L1 в различных клеточных средах (бактерии, дрожжи, клетки насекомых) и представляет собой пустую белковую оболочку, морфологически не отличимую от вириона ВПЧ. Таким образом, вирусоподобная частица L1 ВПЧ не способна инфицировать, но успешно стимулирует продукцию нейтрализующих АТ.

Кроме активного вещества, в состав вакцин входят вещества-адъюванты, усиливающие иммунный ответ. Квадривалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, 6, 11 типовв качестве адъюванта содержит алюминия гидроксифосфат- сульфат аморфный. Бивалентная вакцина против ВПЧ 16, 18 типовв качестве адъюванта содержит гидроксид алюминия с монофосфорилом липида А.

История клинических испытаний вакцин против ВПЧ

Работа над созданием вакцин против ВПЧ началась в 80-е годы ХХ века: в эксперименте на животных показана способность вакцин против ВПЧ стимулировать выработку АТ.

Успешные результаты преклинических исследований явились базой для дальнейшей работы и клинической оценки вакцин против ВПЧ 16, 18, 6, 11 типов.

Клинические испытания на добровольцах начались в 90-х годах прошлого столетия. В ходе первого этапа проводилось уточнение дозировок и сравнение моновалентной и комбинированных вакцин; предлагались различные варианты адъювантов; оценивалась иммуногенность вакцин разных видов, скорость образования АТ, титры АТ; получены первые доказательства эффективности и приемлемости вакцин в небольших популяциях. Результаты проведенных клинических исследований показали, что вакцина вызывает образование иммуноглобулинов к белку L1 ВПЧ.

Данные, полученные на первых этапах клинических испытаний, явились основой для последующих широкомасштабных плацебо-контролируемых исследований среди женщин различных возрастных групп, а так же среди мужчин и подростков мужского пола (квадривалентная вакцина). В настоящее время завершены II и III фазы клинических испытаний квадривалентной вакцины, проводятся исследования IV фазы. Бивалентная вакцина находится на III стадии клинических испытаний. Продолжаются испытания с участием пациентов, инфицированных ВПЧ и имеющих ВПЧ-ассоциированные заболевания.

В научной литературе имеются данные о результатах испытаний 3-х видов вакцин: моновалентной, бивалентной и квадривалентной.

Данные клинических исследований моновалентной вакцины против ВПЧ 16 типа, в качестве адъюванта содержащей алюминия гидроксифосфат- сульфат аморфный, проведенные на группе из 2392 женщин в возрасте 16-23 лет, опубликованы в 2002 году. В работе исследовался принцип действия монокомпонента – L1 белка ВПЧ 16 типа квадривалентной вакцины. Эффективность вакцины против персистирования ВПЧ 16 типа составила 100%.

В дальнейшем испытывали квадривалентную и бивалентную вакцины.

Первая в мире квадривалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, 6 и 11 типов Гардасил^® (известная также как «Силгард») создана фирмой Merk (MSD: Merk Sharp & Doum). При создании вакцины в качестве системы экспрессии использовались клетки дрожжей. Период наблюдений за результатами применения вакцины на крупных популяциях составляет более 5-ти лет.

Вакцина зарегистрирована в 20-ти странах, в том числе в Российской Федерации (РФ); включена в Национальные календари иммунизации многих стран; утверждена для тотальной профилактической вакцинации девочек в возрасте 10-11 лет в США, девочек и женщин возрастной группы от 9-ти до 26-ти лет в Австралии; подростков 12-15 лет (девочек и мальчиков) в большинстве стран Европейского Экономического Сообщества.

В октябре 2009 года Центром Контроля Заболеваний и Профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention’s – CDC’s), Комитетом Контроля Продуктов Питания и Лекарств (Food and Drug Administration – FDA) и Консультативным Комитетом Практики Иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) США вакцина Гардасил^® рекомендована для вакцинации мальчиков и молодых мужчин в возрасте от 9-ти до 26-ти лет. Целью вакцинации мужчин является профилактика генитальных кондилом, в 90% случаев вызываемых ВПЧ 6 и 11 типов [7]. Ожидается успех вакцинации в среде гомосексуалистов, где папилломавирусная инфекция (ПВИ) широко распространена [8]. Вакцинация мальчиков и молодых мужчин проводится по рекомендации лечащего врача.

В РФ вакцина лицензирована и разрешена к применению у детей и подростков обоего пола в возрасте с 9-ти до 17 лет и у молодых женщин до 26-ти лет.

Вакцина содержит L1 белки ВПЧ в следующих дозах: 20 мкг ВПЧ 6-го типа, 40 мкг ВПЧ 11-го типа, 40 мкг ВПЧ 16-го типа и 20 мкг ВПЧ 18-го типа; адъювант – 225 мкг алюминия гидроксифосфат-сульфат аморфного.

Квадривалентная вакцина приготовлена из смеси высокоочищенных вирусоподобных частиц (ВВЧ) рекомбинантного основного капсидного белка (L1) ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18. Белки L1 продуцируются путем раздельной ферментации в рекомбинантных Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Штамм 1895) и образуют ВВЧ путем самосборки. ВВЧ для каждого типа очищаются и адсорбируются на алюминий-содержащем адъюванте (аморфный гидроксифосфатсульфат алюминия) [9].

Схема вакцинации. Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл. Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу или переднелатеральную область бедра.

Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3-х доз, которые вводятся по схеме 0-2-6 месяцев: первая доза – в назначенный день; вторая доза – через 2 месяца после первой; третья доза – через 6 месяцев после первой. Допускается ускоренная схема вакцинации 0-1-3 месяца, при которой вторая доза вводится через 1 месяц после первой прививки, а третья – через 3 месяца после второй прививки. При нарушении интервала между прививками курс вакцинации считается завершенным, если 3 вакцинации проведены в течение 1 года [10].

Bакцина Гардасил^® не рекомендуется беременным женщинам в связи с тем, что адекватных и строго контролируемых исследований отдаленных последствий вакцинации и ее влияния на плод не проводилось [9]. Вакцина разрешена к применению у кормящих женщин.

Показана неэффективность вакцинации квадривалентной вакциной индивидуумов, серо-положительных и ПЦР-положительных по типам ВПЧ, входящими в состав Гардасила^® [11].

Бивалентная вакцина Церварикс^® против ВПЧ 16, 18 типов создана фирмой GlaxoSmithKlane (GSK). При создании вакцины в качестве системы экспрессии использовались клетки насекомых. Период наблюдений за результатами применения вакцины на крупных популяциях составляет более 5-ти лет. В настоящее время продолжаются наблюдения за 18 000 женщин в возрасте от 15 до 25 лет и клиническиe испытания среди женщин старше 26 лет.

Вакцина зарегистрирована в 95 странах мира, в том числе в 27 странах-членах Европейского Союза, Австралии, Бразилии, Южной Корее, Мексике и Тайване. Заявки на получение регистрации поданы в более чем 20 других странах, в том числе в РФ, Японии, Канаде и США [12]. Ученые Великобритании считают бивалентную вакцину более пригодной для национальной программы иммунизации школьниц, чем Гардасил^® [13].

Вакцина содержит 20 мкг L1 белка ВПЧ 16 типа и 20 мкг L1 белка ВПЧ 18 типа, в качестве адъюванта – 500 мкг гидроксида алюминия + 50 мкг монофосфорил липида А.

L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и 3-О-дезацил-4′-монофосфориллипида А.

Схема вакцинации. Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл. Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу. Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3-х доз, которые вводятся по схеме 0-1-6 месяцев.

Контролируемых исследований по применению Церварикс^® при беременности и в период кормления грудью не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было получено данных о возможном негативном влиянии вакцины на формирование плода или постнатальное развитие. Тем не менее, вакцинацию Цервариксом^® при беременности рекомендуется отложить и проводить ее после родов. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что возможно выделение АТ к АГ вакцины с молоком.

Женщинам, инфицированным ВПЧ 16, 18 типов, вакцинация Цервариксом^® не показана [11].

В международных клинических испытаниях (рандомизированных, плацебо-контролируемых, «двойных слепых») эффективности обеих вакцин принимали участие около 50 000 молодых женщин.

Оценка эффективности вакцин против ВПЧ в сравнении с плацебо проводится по следующим параметрам: эффективность предотвращения заболеваний, связанных с ВПЧ; иммуногенность и безопасность.

• Эффективность предотвращения
• персистенции ВПЧ,
• развития ЦИН I-III степени и аденокарциномы in situ,
• развития дисплазии вульвы I-III степени,
• развития дисплазии влагалища I-III степени,
• развития генитальных кондилом.
• Иммуногенность вакцин оценивается исследованием уровня антителообразования с использованием разных адъювантов, производится подсчет титра АТ.
• При исследовании безопасности вакцин учитываются:
• побочные эффекты,
• осложнения,
• влияние на течение беременности,
• влияние на лактацию,
• влияние на состояние здоровья.

Обе вакцины показали эффективность, равную 99% для профилактики ЦИН II-III и 100% для CIS, ассоциированных с ВПЧ 16, 18 типов, среди женщин, не инфицированных этими типами ВПЧ до вакцинации [14, 15, 16]. На сегодняшний день доказана эффективность вакцинации относительно транзиторного инфицирования. Показан выраженный протективный эффект вакцины Гардасил^® в отношении развития дисплазии вульвы и влагалища I-III степени и экзофитных генитальных кондилом [16, 17].

Иммуногенность обеих вакцин (способность индуцировать выработку нейтрализованных АТ) виртуально равна 100% [15, 18]. Вакцины генерируют большие концентрации нейтрализованных АТ к L1, активируя как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Процент сероконверсии среди участвующих в клинических испытаниях женщин составил 97,5% и выше для обеих вакцин. Прогнозируется защитный эффект в течение 5-ти лет для квадривалентной вакцины и в течение 6,4-х лет – для бивалентной [19]. Методом математического моделирования показано, что АТ к ВПЧ 16 типа после иммунизации вакциной Гардасил^® могут персистировать в сыворотке крови до 30-ти лет [20].

Новый адъювант AS04 в составе бивалентной вакцины обеспечивает более высокую иммуногенность по сравнению с  вакцинами, содержащими гидроксид алюминия: общий уровень титра АТ к ВПЧ 16,18 типов при вакцинации Цервариксом^® в 3-9 раз выше, чем после вакцинации Гардасилом^® [19] и в 16-20 раз выше, чем при естественном течении ПВИ [21]. Однако клиническая значимость более высокого титра АТ не ясна. Показатели специфической ВПЧ 16-18-В-клеточной памяти при вакцинации Цервариксом^® так же достоверно более высоки по сравнению с квадривалентной вакциной [19].

Рядом исследований показано, что концентрация АТ после вакцинации Гардасил^® была выше у мальчиков в возрасте 9-15 лет по сравнению с девочками той же возрастной группы; также как у девочек в возрасте 9-15 лет – выше, чем у 16-23-х-летних женщин [14], в связи с чем оптимальным возрастом для иммунизации против ВПЧ считается возраст 9-13 лет.

Представлены данные о выработке АТ против персистенции ВПЧ 31 типа у 50% вакцинированных Гардасилом^®. Церварикс^® также вызывает перекрестный иммунитет: стимулирует выработку АТ к ВПЧ 31 и 45 типов (более чем в 75%) и против ВПЧ 33 типа (в 47%) [19]. Высказываются предположения о возможности предотвращения до 80% всех цервикальных карцином в результате вакцинации Цервариксом^®. Но выраженность и продолжительность перекрестного иммунитета дискутабельны [22].

У пациентов с иммунодефицитными состояниями, например при ВИЧ-инфекции, иммунный ответ может быть не адекватен.

Показана безопасность вакцины Церварикс^® для девочек и молодых женщин. Все побочные эффекты, имевшие место при вакцинации бивалентной вакциной, свойственны любой вакцине. Местные и общие побочные реакции регистрировались не чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо. В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс^® из местных реакций наиболее часто отмечались: боль, покраснение, зуд, припухлость болезненность в месте инъекции. Из общих реакций – головная боль, чувство усталости, иногда головокружение; тошнота, рвота, диарея, боли в области живота, зуд, сыпь, крапивница, лихорадка; миалгия, артралгия, редко – мышечная слабость; иногда -инфекции верхних дыхательных путей. Серьезных неблагоприятных последствий вакцинацииЦервариксом^® не зарегистрировано [12].

Безопасность вакцины Гардасил^® была подтверждена анализом 4-х рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований II-III фазы с участием 20 887 женщин в возрасте от 16 до 26 лет, не подвергавшихся предварительному тесту на ВПЧ. Частота местных и общих побочных эффектов составила не менее 1% и была выше, чем в группе наблюдаемых, получавших плацебо [7].

В начале 2009 года Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) опубликовал результаты постлицензионного мониторинга безопасности вакцины Гардасил^®, проведенного в США после введения более 23 миллионов доз вакцины [23]. Предоставлено 12 424 отчета о случаях побочных эффектов и осложнений, связанных с иммунизацией квадривалентной вакциной (53,9% случаев на 100 000 доз вакцины). Причем, авторы отчета считают, что располагают данными лишь об 1-10% осложнений и реакций. Установлено, что 40% осложнений произошло на следующий день после вакцинации.

В 93% случаев осложнения отнесены к разряду несерьезных. VAERS определяет «несерьезные неблагоприятные последствия» вакцинации как «события, не приведшие к смерти, госпитализации, инвалидности и угрожающим жизни заболеваниям». Они включают в себя местные реакции (≥1%) – гиперемию, припухлость, болезненность и зуд в месте инъекции; и общие реакции (≥ 1%) – обмороки, головокружения, тошнота, головная боль, миалгии, крапивница, кратковременное повышение температуры тела; в отдельных случаях – гастроэнтерит, воспаление органов малого таза. Продолжительность реакций не превышала 5-ти суток и не требовала назначения медикаментозной терапии.

Отмечено несколько случаев появления множественных остроконечных кондилом на 2-3-й день после введения вакцины (чаще – после второй дозы). Наиболее частая локализация кондилом: лицо, грудь, руки.

В 7% (772 случая) зарегистрированы серьезные осложнения, включающие 32 случая смерти. «Серьезные неблагоприятные последствия» вакцинации, по определению VAERS – события, приведшие к смерти, госпитализации, инвалидности, угрожающим для жизни заболеваниям. Серьезные осложнения включают в себя: смерть, анафилактический шок, тромбоэмболию, миелит, панкреатит, аутоиммунные нарушения, нарушения моторики, синдром Жиль-Берра.

Кроме того, зарегистрировано 45 случаев спонтанных абортов [24].

Среди причин летальных исходов, связанных с вакцинацией: тромбоэмболия легочной артерии, аритмии, миокардит, менингит, в одном случае – анафилактический шок; отмечено несколько смертей во сне и 1 суицид на 4-е сутки после вакцинации. В нескольких случаях смерти от коллапса после введения вакцины причина смерти не установлена. В большинстве случаев экспертными комиссиями не выявлено непосредственной связи смертельных исходов с  вакцинацией, кроме совпадения во времени. Кроме того, ряд пациенток, умерших от тромбоэмболии легочной артерии, имели факторы повышенного риска тромбообразования: курение и применение комбинированных оральных контрацептивов.

Редкие, но серьезные неблагоприятные последствия, связанные с вакцинацией квадривалентной вакциной, разделили научный мир и немедицинскую общественность на два непримиримых лагеря (сторонников и противников широкомасштабной вакцинации против ВПЧ) и являются поводом для бурных дискуссий в научной прессе и общественно-политических изданиях.

Позиция сторонников программы широкомасштабной профилактической вакцинации против ВПЧ базируется на результатах клинических испытаний Гардасил^®, проводимых фирмой Merk, доказывающих ничтожность потенциального риска осложнений по сравнению с пользой вакцинации. Кроме того, согласно заключению VAERS, процент неблагоприятных событий, связанных с вакцинацией Гардасил^®, не выше, чем у других вакцин, а причинно-следственная связь (кроме ассоциации во времени) между вакцинацией и серьезными неблагоприятными последствиями не установлена [23].

Аргументы противников программы широкомасштабной профилактической вакцинации Гардасил^® приводятся ниже.

1. Согласно данным доклада American Cancer Society (еще до внедрения вакцин против ВПЧ), в мире отмечено выраженное снижение заболеваемости РШМ: на 74% за период с 1955 года по 1992 год. Причем, эта тенденция сохраняется: заболеваемость РШМ снижается на 4% ежегодно.

2. Согласно данным ВОЗ, 80% новых случаев РШМ регистрируется в развивающихся странах, где программы скрининга отсутствуют либо неадекватны [25]. Следовательно, широкомасштабная профилактическая вакцинация является разумной и обоснованной именно в этих странах [26]. В сентябре 2009 года ВОЗ утвердила и рекомендовала вакцину Церварикс^® как более доступную для проведения широкомасштабной профилактической вакцинации против ВПЧ в развивающихся странах [27]. Однако механизм финансирования программы вакцинации против ВПЧ в развивающихся странах пока не определён.

3. ПВИ – широко распространенная сексуально трансмиссивная инфекция: ее переносят около 79% населения в течение жизни [28] и у 50-60% женщин в сыворотке крови определяются АТ к ВПЧ после перенесенной натуральной инфекции [29]. Все типы ВПЧ без труда выявляются методом полимеразной цепной реакции. Большинство известных типов ВПЧ при инфицировании не приводят к онкологическим заболеваниям, легко распознаются иммунной системой и спонтанно элиминируются. Лишь в небольшом количестве случаев ВПЧ персистируют и могут вызвать ЦИН или РШМ. Персистирование инфекции у женщин с ослабленным здоровьем, а не ВПЧ, определяет риск развития РШМ. И невозможно предвидеть, у какой части пациенток персистирование ВПЧ приведет к развитию предракового или ракового заболевания шейки матки. Также непредсказуемо влияние профилактической вакцинации девочек и молодых женщин на возможность развития у них РШМ через 20-40 лет после первичной вакцинации [30]. Кроме того, у женщин с персистирующим течением ПВИ, следующих рекомендациям скрининга РШМ, развитие онкологической патологии предотвратимо в 100% случаев.

4. Согласно данным FDA, вакцинация Гардасилом^® женщин, сероположительных и ПЦР-положительных к штаммам ВПЧ, содержащимся в вакцине, увеличивает риск развития ЦИН II-III на 44,6% [31]. Показано, что вакцинация бивалентной вакциной женщин, серопозитивных и ПЦР-позитивных по ВПЧ 16/18 типов, не только не способствует элиминации вируса, но часто вызывает увеличение количества вирусных частиц [11].

Таким образом, вакцинация от ВПЧ оптимальна для девственниц, т.к. все сексуально активные женщины являются носительницами каких-либо типов ВПЧ. Однако в США, например, 6,2% подростков имеют первый сексуальный опыт в возрасте до 13 лет [32]. В данном аспекте обсуждаются морально-этические моменты опроса юных девственниц: подавляющая часть сексуально активных подростков не признается в этом (особенно в присутствии родителей) и непредсказуемые последствия для здоровья: вакцина будет введена носительницам ВПЧ.

5. Осуждается агрессивная маркетинговая политика фирмы Merk с вовлечением в пропрививочную пропаганду ведущих профессиональных медицинских ассоциаций США. Приводятся доказательства щедрого спонсирования фирмой Merk проведения презентаций, слайд-сетов, информационных писем и т.п. Интересы фирмы Merk по продвижению вакцины Гардасил^® на мировом фармацевтическом рынке неприкрыто лоббируют такие уважаемые ассоциации как Society of Gynecologic Oncology, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, American College Health Association [33].

Заключение

Создание профилактических вакцин против ВПЧ представляет собой одно из величайших достижений биомедицинской науки и здравоохранения и позволяет надеяться на то, что РШМ станет первым онкологическим заболеванием, развитие которого будет остановлено с помощью иммунотерапии. Методом математического моделирования показано, что вакцинация 75-100% населения в развитых странах приведет к существенному (на 53-70%) снижению заболеваемости РШМ в течение ближайших 15-ти лет. В развивающихся странах, где скрининг РШМ лимитирован или отсутствует, а возможности лечения предраковых заболеваний шейки матки ограничены, прогнозируется более выраженный успех от вакцинации против ВПЧ и значительное снижение смертности от РШМ [34].

ВОЗ считает целесообразным включение «рутинной» вакцинации от ВПЧ в национальные программы профилактики РШМ и других заболеваний, вызываемых ВПЧ [27].

Однако, по прогнозам ученых, реальные результаты широкомасштабной вакцинации против ВПЧ можно будет оценивать не ранее чем через два десятилетия. Необходимы десятки крупных исследований с  большим количеством участников [35].

Детальная оценка программы будет информативна после анализа отсроченных побочных эффектов вакцинации и получения данных о наступлении, течении и исходах беременностей у вакцинированных женщин.

Продолжающиеся клинические испытания и исследования должны ответить на ряд вопросов, касающихся вакцинации против ВПЧ. К таким вопросам относятся: вакцинация в старшем возрасте, вакцинация ВПЧ-позитивных индивидуумов (развитие предсуществующей ПВИ после вакцинации непредсказуемо), оправданность тотальной вакцинации мальчиков и мужчин (создание коллективного иммунитета?), эквивалентность иммунного ответа на введение вакцин у лиц мужского и женского пола. Нет данных по оценке безопасности и эффективности вакцин у взрослых старше 26 лет и у детей в возрасте до 9 лет. Не проводилась оценка канцерогенности, генотоксичности и тератогенности вакцин. До настоящего времени не установлена необходимость ревакцинации.

Неясны также многие экономические аспекты. Стоимость одной дозы квадривалентной вакцины в США составляет около 125$, полный курс вакцинации – 375$. В сумму не включена стоимость работы медицинского персонала, участвующего в вакцинации, а также затраты на поставки и хранение вакцины [36].

Не установлена продолжительность действия самых дорогостоящих профилактических вакцин за всю историю вакцинации: если защитный эффект Гардасила^® не превысит указанных в аннотации 3-х лет, стоимость вакцинации возрастет в 1,5-2 раза. Если защитное действие вакцины продлится предполагаемые 5 лет, а иммунизированная в 12 лет девочка доживет до 75-ти лет, затраты на ревакцинацию составят около 1800$. Единовременная первичная вакцинация всех 11-12-летних девочек в США на сегодняшний день будет стоить около 1 биллиона долларов. с учетом недавно рекомендованной ВОЗ вакцинации мальчиков и молодых мужчин, стоимость вакцинации возрастет кратно.

Скрининг РШМ, включающий Пап-тесты и тестирование на ДНК ВПЧ, обязателен для вакцинированных женщин, поскольку вакцины не защищают от всех известных типов ВПЧ и реципиенты вакцин могут быть инфицированы другими типами вируса, с которыми связано около 30% случаев РШМ. В соответствии с последними изменениями в рекомендациях ACOG по скринингу РШМ [37], начинать скрининг необходимо с 21 года, независимо от возраста начала половой жизни. В возрастной группе 21-29 лет рекомендована частота скрининга 1 раз в 2 года (у ВПЧ-позитивных женщин – чаще), с 30-ти лет при наличии 3-х предшествующих негативных результатов цитологического исследования и тестов на ВПЧ – 1 раз в 3 года. Завешать скрининг РШМ целесообразно в возрасте 65-70 лет при наличии 3-х и более последовательных негативных результатов цитологического исследования. Скрининг РШМ нецелесообразен у женщин после гистерэктомии по поводу доброкачественных заболеваний, не имеющих в анамнезе ЦИН. Пациентки, имеющие в анамнезе ЦИН II-III или РШМ, подлежат наблюдению в течение 20-ти лет после излечения. В документе ACOG особо отмечено, что вакцинация от ВПЧ не меняет рекомендаций по скринингу РШМ.

В то же время в научных кругах обсуждается возможность начала скрининга РШМ у вакцинированных от ВПЧ женщин с  возраста 25-ти лет и увеличения его интервалов [38]. Таким образом, предполагается сокращение расходов здравоохранения не только за счет снижения заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний, ассоциированных с  ВПЧ, но и за счет увеличения интервалов скрининга РШМ.

При проведении профилактической вакцинации от ВПЧ задачей клиницистов является адекватная оценка потенциальных преимуществ вакцинации и сопряженного с ней риска возможных осложнений, тщательный отбор пациентов (с учетом противопоказаний и прогнозирования потенциальных осложнений). Учитывая теоретическую возможность развития аллергических реакций немедленного типа у особо чувствительных лиц, рекомендуется обеспечить медицинское наблюдение в течение 30-ти минут после введения вакцин. Вакцинацию следует проводить в медицинском учреждении, оснащенном средствами противошоковой терапии [10, 12].

Вакцинируемых женщин необходимо предупреждать о необходимости контрацепции в течение курса вакцинации, а также о том, что вакцинация не заменяет и не отменяет скрининговых осмотров.

Внедрение вакцинации в практику требует развития образовательных программ как среди медицинского персонала, так и среди населения.

Медицинский персонал обязан предоставить всю необходимую информацию по вакцинации и вакцине пациентам, родителям и опекунам, включая информацию о преимуществах и возможном риске.

Следующая генерация вакцин против ВПЧ должна быть дешевле, иметь большую продолжительность защитного действия (десятилетия), обладать более выраженной иммуногенностью, вводиться неинъекционными методами. Обсуждается возможность и необходимость создания мультивалентной профилактической вакцины.

Литература

1. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer. HPV and cervical cancer in the world: 2007 report. // Vaccine. – 2007; 25(3): C1-C230.
2. Walboomers J.M.M., Jacobs M.V., Manos M. M. et al. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. // J. Pathol. – 1999. – V.189, No. 1, P. 12-19.
3. Schiffman M.N., Brinton L.A. The epidemiology of cervical carcinogenesis. // Cancer. – 1995. – V. 76, P. 1888-1901.
4. Sanchez-Perez A.M., Soriano S., Clarc A.R., Gaston K. Disruption of the papillomavirus type 16 E2 gene protect cervical carcinoma cells from E2 F-inducted apoptosis. // J. Gen. Virol. – 1997. – V. 78 (Pt. 11), P. 3000-3018.
5. 5Zur Hausen H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix. // Cancer. – 1994. – V. 343, P. 955-957.
6. 6IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. 2007. – vol. 90 – Human Papillomaviruses.
7. http://www.merck.com.
8. Palefsky J.M. HPV infection in men. // Dis. Markers. -2007; 23:261–72.
9. Markowitz L.E., Dunne E.F., Saraiya M. et al. Qadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). // MMWR Recomm. Rep. – 2007; 56: 1-24.
10. http://www.gardasil.com.
11. Hildesheim A., Herrero R., Wacholder S. et al. Effect of Human Hapillomavirus 16/18 L1 Viruslike Particle Vaccine Among Young Women With Preexting Infections. // JAMA. – 2007; 298:743-753.
12. http://www.gsk.com.
13. Stanley M. HPV vaccines: are they the answer? // British Medical Bulletin. – 2008; 88(1):59-74.
14. Block S.L., Nolan T., Sattler C. et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic qadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women. // Pediatrics. – 2006; 118: 2135-45.
15. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C.M. et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet. – 2006; 367:1247–55.
16. Joura E.A., Leodolter S., Hernandez-Avila M. et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. // Lancet. – 2007; 369:1693–1702.
17. Product approval information: human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) vaccine, recombinant. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration, 2008.
18. Villa L.L., Ault K.A., Giuliano A.R. et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18. //Vaccine. – 2006; 24:5571–83.
19. Harper D.M. Currently approved prophylactic HPV vaccines. // Expert. Rev. Vaccines. – 2009; 8 (12):1663-79.
20. Fraser C., Tomassini J.E., Xi L. et al. Modeling the long-term antibody response of a human papillomavirus (HPV) virus-like particle (VLP) type 16 prophylactic vaccine. \\Vaccine. – 2007; 25:4324–33.
21. Descamps D, Hardt K, Spiessens B et al. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04 adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention: a pooled analysis of 11 clinical trials. Human Vaccine, 2009; 55: 1–9.
22. Brown D.R., Kjaer S.K., Sigurdsson K. et al. The impact of qadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naïve women aged 16-26 years. // J. Infect. Dis. – 2009; 199: 926-35.
23. Slade BA, Leidel L, Vellozzi C; et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. //JAMA. – 2009; 302(7):750-757.
24. Reports of health concerns following HPV vaccination. /Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, (Accessed June 22, 2009, at http//www.cdc.gov/ vaccinesafety/vaers/gardasil. htm.)
25. WHO. Bulletin of the World Health Organization. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. – 2007; V. 85, N. 9, 649-732.
26. Kane M.A., Sherris J., Coursaget P. et al. HPV vaccine use in the developing world. // Vaccine. – 2006; 24: 132-9.
27. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper. // Wkly Epidemiol. Rec. – 2009; 84: 118-31.
28. Woodman CB, Collins SI, Young LS. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. // Nat Rev Cancer. – 2007; 7(1):11-22.
29. Carter J.J., Koutsky L.A., Hughes J.P. et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. //J. Infec.t Dis. – 2000; 181: 1911-9.
30. Haung C. The Risk and Benefits of HPV Vaccination. // JAMA. – 2009; 302 (7):795-96.
31. FDA VRBPAC Background Document: Gardasil HPV Quadrivalent Vaccine. May 18, 2006 Vaccine and Related Biological Products Advisory Commitee Meeting. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4222B3.pdf.
32. Eaton D.K., Kann L., Kinchen S. et al. Youth risk behavior surveillance – United States, 2005. // MMWB Surveill. Summ. – 2006; 55: 1-108.
33. Rothman SM, Rothman DJ. Marketing HPV vaccine: implications for adolescent health and medical professionalism. // JAMA. – 2009; 302 (7):781-786.
34. Goldie S.J., Kim J.J., Kobus K.E. et al. Cost-effectiveness analysis of prophylactic human papillomavirus vaccination and screening in Brazil. Poster presentation. // 23rd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop, 1-7 September – 2006, Prague.
35. Sawaya GF, Smith-McCune K. HPV vaccination: more answers, more questions. // N. Engl. J. Med. – 2007; 356 (19):1991-93.
36. Kim J.J, Goldie S.J. Health and economic implications of HPV vaccination in the United States. // N. Engl. J. Med. – 2008; 359:821-32.
37. ACOG Committee on Practice Bulletins – Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 109: Cervical cytology screening. 2009 Dec; 114:1409.
38. Heideman D.A., Snijders P.J., Berkof J. et al. Vaccination against HPV: indication for women and the impact on the cervical screening programme. // BJOG. – 2008; 11: 938-46.

Фролова Ирина Ивановна – кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории гинекологического отделения Госпиталя для ветеранов Войн № 2 (109472, Москва, Волгоградский проспект, д. 168).

Тел.: 774-82-10 (моб.)