Оральная контрацепция и риск рака

И.И. Фролова
Госпиталь для ветеранов войн № 2 г. Москвы (тел.: 8 499 940 97 31)

Представлены современные взгляды на возможное влияние оральных контрацептивов на риск развития некоторых злокачественных заболеваний.

Ключевые слова: оральные контрацептивы, риск рака, рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников, рак эндометрия, колоректальный рак, опухоли печени.

Oral Contraceptives and Cancer

I.I. Frolova
Hospital of the Veterans of Wars № 2, Moscow

The review deals with the narration of the peculiarities of possible relationship of oral contraceptives and cancer risk.

Key words: oral contraceptives, cancer risk, breast cancer, cervical cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver tumors.

"PRIMUM NON NOCERE"

---

Оральные контрацептивы (ОК) впервые начали применяться в начале 60-х годов 20-го века. Удобство применения, эффективность и обратимость действия сделали этот вид контрацепции чрезвычайно популярным во всем мире. Тем не менее, сейчас, спустя более 50 лет после появления первых ОК, полемика о возможном влиянии этих препаратов на возникновение и развитие ряда злокачественных опухолей, особенно гормонозависимых, не только не закончилась, но и приобрела новое содержание.

Наиболее широкое распространение получили два вида ОК: комбинированные и мини-пили.

Комбинированные ОК (КОК) содержат два искусственно синтезированных аналога женских половых гормонов – эстроген и прогестерон в различных комбинациях. Эстрогены стимулируют рост и развитие матки в пубертатном периоде, вызывают пролиферативные изменения эндометрия в первую фазу менструального цикла, а также влияют на ткань молочной железы на протяжении всей жизни женщины, особенно в пубертатном и перименопаузальном периодах. Прогестерон – гормон второй фазы менструального цикла, вызывающий секреторную трансформацию эндометрия. Если происходит оплодотворение яйцеклетки, секреция прогестерона продолжается. Прогестерон называют гормоном, поддерживающим беременность («pregnancy-supporting»), с чем связывают его контрацептивный эффект. Синтетические аналоги прогестерона называются прогестагенами или прогестинами. Действие КОК направлено на подавление овуляции. КОК подавляют секрецию гонадотропных гормонов, вследствие чего не созревают фолликулы и не повышается секреция эстрадиола, отсутствует овуляторный пик лютеинизирующего гормона и не образуется желтое тело. Различают монофазные КОК (все таблетки имеют одинаковый состав), двух- и трехфазные КОК (таблетки, принимаемые в течение менструального цикла, содержат разные дозы препаратов).

Второй тип ОК называется мини-пили, они содержат только прогестагены. Контрацептивный эффект мини-пили слабее, чем эффект КОК, и зависит от дозы прогестагенов. При применении высоких доз прогестагенов, контрацептивное действие мини-пили сходно с таковым у КОК. При использовании прогестагенов в средних дозах сохраняется колебание уровней гонадотропных гормонов и предовуляторное увеличение секреции эстрадиола и лютеинизирующего гормона, однако яичники не реагируют на повышение уровня лютеинизирующего гормона и овуляция не происходит. При приеме малых доз прогестагенов (например, 0,3 мг/сут норэтистерона) овуляторными оказываются 40% менструальных циклов, 24% протекают с недостаточностью желтого тела, 36% циклов ановуляторные, при этом в половине из них происходит созревание фолликула, а в половине – нет [6].

Роль эндогенных половых стероидов в этиопатогенезе злокачественных заболеваний органов женской репродуктивной системы очевидна. В то же время возможное участие в гормональном канцерогенезе синтетических аналогов женских половых гормонов, входящих в состав ОК, активно дискутируется в научной литературе.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женской популяции экономически развитых стран. Роль хронической гиперэстрогении в этиопатогенезе РМЖ подтверждена множеством клинических и экспериментальных исследований. Поскольку большинство факторов риска РМЖ связано с длительным воздействием на ткань молочной железы эндогенных половых стероидов (ранний возраст менархе, поздняя менопауза, отсутствие беременностей, завершившихся родами, первые роды после 30 лет, большой перерыв между родами), возможность ассоциации длительного применения ОК с риском РМЖ представляет серьезный научный и клинический интерес.

Всемирное эпидемиологическое исследование Совместной Группы по изучению гормональных факторов риска РМЖ (1996) [14] показало некоторое повышение риска развития РМЖ у женщин, недавно начавших и в настоящее время принимающих ОК. Но по прошествии 10 и более лет после окончания приема препаратов, степень риска РМЖ не отличается от таковой у женщин, не применявших ОК. Кроме того, отмечена меньшая степень прогрессии РМЖ у пациенток, прекративших прием ОК 10 и более лет назад по сравнению с больными РМЖ, никогда не применявшими ОК. Таким образом, анализ результатов 54 научных работ 200 авторов (около 90% эпидемиологических исследований в мире по данной тематике), включивший более 53 000 пациенток с РЖМ и более 100 000 здоровых женщин, свидетельствует о возможной связи между приемом ОК и развитием РМЖ.

В ряде исследований [16, 20] показано, что только длительное (более 5 лет) использование ОК приводит к повышению риска РМЖ. I.S. Fentiman [17] полагает, что лишь применение ОК в течение более чем 4 лет до первой беременности, завершившейся родами, повышает риск развития РМЖ. Другими учеными данное утверждение опровергается [6].

Некоторые авторы подчеркивают, что степень риска РМЖ зависит от состава ОК. Для иллюстрации противоречивости мнений и рекомендаций разных авторов, уместно привести данные ряда исследований. С точки зрения V. Dumeaux et al. [16], риск РМЖ ассоциирован с эстрогенным компонентом ОК. Постулируется, что риск РМЖ ниже при использовании ОК, содержащих менее 0,05 мг этинилэстрадиола [6]. В то же время, результаты исследования D.S. Skegg et al. [30] убеждают в обратном: применение мини-пили приводит к повышению риска РМЖ. В работе M. Kumle et al. [23] показано, что повышение риска развития РМЖ связано с применением как КОК, так и мини-пили. Однако Ф. Стабблфилд [6] утверждает, что мини-пили снижают риск РМЖ.

В 2003 году опубликованы данные масштабного исследования, проведенного под эгидой Национального Института Рака, США [8]. В работе проведен сравнительный анализ факторов риска РМЖ более чем у 2 000 женщин, больных РМЖ и такого же количества здоровых женщин двух возрастных групп: от 20 до 34 лет и от 35 до 54 лет. Результаты свидетельствуют о том, что риск РМЖ выше у женщин в возрасте от 20 до 34 лет, использующих ОК не менее 6 месяцев. Наиболее выраженная ассоциация применения ОК с РМЖ выявлена у женщин, получавших ОК более 5 лет. В старшей возрастной группе применяющих ОК, риск выражен слабее, что наиболее вероятно связано с патогенетической неоднородностью РМЖ у женщин разных возрастных групп.

Однако рядом исследователей получены результаты, контрастирующие с представленными выше. В работе P.A. Marchbanks et al. [24] изучались факторы риска РМЖ среди 4 682 здоровых женщин и 4 575 пациенток с РМЖ, в возрасте от 35 до 64 лет. Ученые пришли к выводу, что среди женщин данной возрастной группы, применявших ОК ранее или использующих ОК в настоящее время, риск РМЖ не выше, чем в контрольной группе. В том же исследовании показано, что ни длительный период применения ОК, ни высокое содержание эстрогенного компонента, ни начало использования ОК в возрасте ранее 20 лет, ни отягощенная наследственность по РМЖ у применяющих ОК женщин, не повышает риск развития РМЖ. Аналогичные результаты получены C.T. Brekelmans [11].

Показательно, что у женщин, применяющих ОК, РМЖ диагностируется на более ранних стадиях, метастазы в лимфоузлы выявляются реже. Возможно, тот факт, что ОК повышают риск РМЖ только в отдельных группах, объясняется тем, что ОК инициируют рост уже существующих новообразований, которые в дальнейшем раньше диагностируются [6].

Совокупность представленных выше данных указывает на целесообразность включения женщин, длительно применяющих ОК, в группу риска по РМЖ.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Раку шейки матки (РШМ) принадлежит второе место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире (после рака молочной железы) и первое место среди причин женской смертности от рака в развивающихся странах. Многочисленные данные литературы свидетельствуют о полиэтиологичности патологических процессов экто- и эндоцервикса, но ключевой концепцией этиопатогенеза РШМ, несомненно является вирусная гипотеза. Установлено, что критическим фактором этиопатогенеза цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и РШМ является инфицирование вирусами папилломы человека (ВПЧ). Наряду с доказанной ролью ВПЧ в генезе РШМ, значимость кофакторов опухолевой трансформации не достаточно ясна. Исследованиями последних лет установлены гормонозависимость и гормоночувствительность эпителиальных клеток эктоцервикса [7].

Данные литературы о влиянии стероидной контрацепции на частоту возникновения ЦИН и РШМ разноречивы. В 1992 году эксперты ВОЗ пришли к выводу, что длительное (5 лет и более) применение ОК может приводить к некоторому увеличению риска РШМ [35]. В медицинских критериях к приемлемости методов контрацепции (WHO, 2000) отмечено, что длительное применение ОК увеличивает возможность перехода ЦИН в микроинвазивную карциному [36]. Результаты масштабного исследования V. Beral et al. [10] подтвердили эту концепцию. Достоверно установлено, что на фоне применения ОК ЦИН прогрессирует быстрее, чем при использовании внутриматочных контрацептивов [6]. По данным материалов VI Всемирного конгресса по гинекологической эндокринологии [5], у женщин в возрасте 45-54 лет, ранее применявших ОК, повышена частота премалигнизационного поражения шейки матки, однако это может быть связано с более тщательным скринингом РШМ у таких женщин.

Показано, что риск развития аденокарциномы шейки матки у женщин, применяющих ОК, повышен почти в два раза [12]; при использовании ОК более 12 лет – в 4,4 раза [33]. С точки зрения De Gonzalez A.B. et al. [19], применение ОК приводит к повышению риска как аденокарциномы шейки матки, так и РШМ. Но поскольку аденокарцинома является редкой опухолью шейки матки, то абсолютный риск ее возникновения считается невысоким: к 55 годам кумулятивный риск аденокарциномы шейки матки у женщин, длительно принимавших ОК, составляет 0,1% [6]. В работе Б.И. Железнова [4] установлена связь развития гиперпластических процессов эндоцервикса с использованием трехфазного ОК Триквилар. Я.В. Бохман [3] наблюдал развитие аденоматозной гиперплазии эндоцервикса при применении ОК. Однако в ряде клинических и эпидемиологических исследований не выявлено корреляции между применением ОК и возникновением ЦИН и РШМ [7, 22, 29,32].

До настоящего времени остается неясным, связано ли повышение риска РШМ только с действием ОК или с влиянием комплекса факторов, таких как раннее начало половой жизни, большое количество и частая смена сексуальных партнеров, отсутствие барьерных методов контрацепции, курение. Л.М. Берштейн [2] не исключает, что сочетание эстрогенного компонента ОК с влиянием табачного дыма способно (в том числе, за счет генотоксического действия) повышать риск развития РШМ. Возможность влияния сочетания курения с гормональным воздействием ОК подтвердили M.M. King et al. [21], показавшие, что в тканях шейки матки содержание аддуктов ДНК у курильщиц, применявших ОК, было достоверно более высоким, чем у курильщиц, не использующих эти препараты. V. Beral et al. [10] полагают, что смертность от РШМ возрастает как от прямого контакта составляющих ОК с клетками цервикального эпителия, так и от сочетания эффекта этих препаратов с влиянием других факторов риска, в частности ВПЧ и табачного дыма.

V. Moreno et al. [26] проанализировали результаты 10 исследований, изучавших риск РШМ у ВПЧ-инфицированных пациенток, принимающих ОК в течение 5-9 лет. Установлено, что риск РШМ у таких больных в 4 раза выше, чем у инфицированных ВПЧ женщин, никогда не принимавших ОК. Причем риск РШМ повышен независимо от длительности использования ОК и от времени, прошедшего после окончания применения ОК. Ассоциация длительного применения ОК с повышением риска РШМ у ВПЧ-позитивных женщин отмечена и в более позднем исследовании [31]. Установлено, что ОК действуют как промоторы ВПЧ-индуцированного канцерогенеза [15]. Данная концепция подтверждается результатами исследований E.M. de Villiers [34], показавшими, что при длительном применении ОК пациентками, инфицированными ВПЧ высокоонкогенных типов, повышается 16-α-гидроксилирование эстрогенов с образованием агрессивного метаболита 16-α-ОН, участвующего в цервикальном канцерогенезе. Кроме того, многочисленные исследования in vitro показали, что стероидные гормоны (эстрогены и прогестерон) повышают уровень экспрессии генов Е6 и Е7 ВПЧ, а изучение действия ОК in vitro выявило их связь с увеличением частоты обнаружения ВПЧ [1]. Тем не менее, другие авторы утверждают, что при тщательном скрининге среди пациенток с ВПЧ, принимающих ОК (при наблюдении в течение 10 лет после диагностики ВПЧ-инфицирования), не отмечено повышения риска РШМ [13].

Вышеизложенные данные являются веским доводом в пользу необходимости наблюдения женщин, длительно применяющих ОК, в группе риска по развитию РШМ.

РАК ЭНДОМЕТРИЯ И РАК ЯИЧНИКОВ

Во многих клинических, эпидемиологических и морфологических исследованиях обосновано и конкретизировано представление о протективном воздействии КОК на эндометрий и яичники – применение КОК приводит к значительной редукции риска возникновения рака эндометрия (РЭ) и рака яичников (РЯ). Причем защитное действие проявляется через год после начала применения КОК [27] и продолжается до 15 лет после окончания приема препаратов [6, 15]. Чем продолжительней прием КОК, тем сильнее выражен их протективный эффект: применение ОК в течение 5 и более лет снижает РЭ и РЯ на 54% [25], больше 10 лет – на 80% [6]. В одном из исследований показано, что КОК с высоким содержанием прогестогена более выражено и продолжительно по сравнению с ОК с низким содержанием прогестогена, редуцируют риск развития РЯ [28]. Механизм такой редукции до настоящего времени недостаточно ясен. Одно из вероятных объяснений заключается в возможном ингибировании овуляции и (или) проявлении других биологических эффектов прогестагенов. Все изложенные данные дополнительно аргументируют положение о том, что протективный эффект длительного применения КОК может быть использован в качестве превентивной профилактики развития РЭ (его первого патогенетического варианта) и РЯ у женщин с высоким риском этих заболеваний.

Несмотря на общепринятую концепцию защитного действия КОК на эндометрий и яичники, ряд исследователей придерживается иного мнения. В частности, M. Medl [25] считает, что продолжительное использование ОК может несколько увеличивать риск развития РЯ у женщин с отягощенной по этому заболеванию наследственностью, не имеющих ни одной беременности. В исследовании G.L. Anderson et al. [9] показано, что применение КОК более 5-ти лет приводит к повышению риска развития РЯ.

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

В результате мета-анализа данных 12 исследований (8 «случай-контроль» и 4 когортных), ученые пришли к выводу, что применение ОК не приводит к повышению риска колоректального рака [18].

ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ

Метаболизм ОК происходит в печени, и их использование может оказать неблагоприятное воздействие на уже нарушенную функцию печени [36].

Достоверных данных о влиянии ОК на уровень заболеваемости раком печени нет, что связано, скорее всего, с редкой встречаемостью данного заболевания (2 случая на 100 000 женщин). Тем не менее, в медицинских критериях к приемлемости методов контрацепции WHO (2000) [36] отмечено, что использование ОК может способствовать росту уже имеющейся опухоли печени (как доброкачественной, так и злокачественной).

Показана связь между продолжительным применением ОК и развитием аденомы печени. Эта доброкачественная опухоль печени может осложниться массивным внутрибрюшным кровотечением. Заболеваемость аденомой печени невелика и составляет 30 случаев на 100 000 женщин, принимающих ОК [6]. В большинстве случаев аденома печени подвергается обратному развитию после отмены ОК.

Приведенные выше данные являются доводом в пользу нецелесообразности назначения ОК пациенткам с хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы и женщинам, перенесшим ранее вирусный гепатит.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Совокупность представленных данных научной литературы не позволяет исключить возможное влияние ОК на риск развития некоторых злокачественных новообразований.

Основной задачей клиницистов является квалифицированный индивидуальный подход к оценке показаний и противопоказаний при назначении данного вида контрацепции.

В ведении пациенток важную роль играет тщательный скрининг РМЖ и РШМ в процессе контрацепции.

С целью формирования у пациенток, применяющих ОК, мотивации для динамического наблюдения, им должна быть предоставлена исчерпывающая информация о возможном повышении риска развития ряда онкологических заболеваний.

Литература

1. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. / Под ред. В.И. Кулакова. – М., 2002. – 112 с.
2. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука. – 2000. – 199 с.
3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – СПб.: «ООО Издательство Фолиант», 2002. – С.195-229.
4. Железнов Б.И. Опухоли женского полового тракта. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. – М.: Медицина. 1993. – С. 198-263.
5. Сметник В.П., Зайцева Я.З., Чернуха Г.Е. и др. Информационный обзор материалов VI Всемирного конгресса по гинекологической эндокринологии (Швейцария, 1998). // Проблемы репродукции. – 1999. – №1, С. 15-18.
6. Стабблфилд Ф. Планирование семьи. / В кн. Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред. Дж. Берека, И. Адаши и П. Хиллард. Пер. с англ. – М., Практика, 2002. – С. 157-61.
7. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки. – М.: Издательский Дом «Династия», 2004. – 88 с.
8. Althuis M.D., Brogan D.D., Coates R.J. et al. Breast cancer among very young premenopausal women (United States). // Canc. Caus. Contr. – 2003; 14 (2): 151-60.
9. Anderson G.L., Judd H.L., Kaunitz A.M. et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative randomized trial. // JAMA. – 2003; 291 (1): 1739-48.
10. Beral V., Hermon C., Kay C. et al. Mortality associated with oral contraceptives use: 25 year follow up of cohort of 46000. // Brit. Med. J. – 1999. – V. 318, P. 96-101.
11. Brekelmans C.T. Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. – 2003; 15 (1): 63-8.
12. Brinton L.A., Herrero R., Reeves W.S. et al. Risk Factors for Cervical Cancer by Histology. // Gynec. Oncol. – 1993. – V. 51, No. 3, P. 301-306.
13. Castle P.E., Wacholder S., Lorincz A.T. et al. A prospective study of high-grade cervical neoplasia risk among human papillomavirus-infected women. // J. Natl. Cancer Inst. – 2002; 94 (18): 1406-14.
14. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. // Lancet. – 1996; 347 (9017): 1713-27.
15. Deligeoroglou E., Michalidis E., Creatsas G. Oral Contraceptives and Reproductive System Cancer. // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 2003; 997: 199-208.
16. Dumeaux V., Alsaker E., Lund E. Breast cancer and specific types of oral contraceptives: a large Norwegian cohort study. // Int. J. Cancer. – 2003; 105 (6): 844-50.
17. Fentiman I.S. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and breast cancer. // Int. J. Clin. Pract. – 2002; 56 (10): 755-9.
18. Fernandez E., La Vacchia C., Balducci A. et al. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. // Br. J. Cancer. – 2001; 84 (5): 722-7.
19. De Gonzalez A.B., Sweetland S., Green J. Comparison of risk factors for squamous cell and adenocarcinoma of the cervix: a meta-analysis. // Br. J. Cancer. – 2004; 90 (9): 1784-91.
20. Gradirian P., Dube M.P., Narod S. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. // International Symposium on Predictive Oncology and Intervention Strategies; Paris, France; February 9-12, 2002; in the section on Risk Assessment, Part 1.
21. King M.M., Hollingsworth A., Cuzick J., Garner R.C. The detection of adducts in human cervix tissue DNA using 32P-postlabelling: a study of the relationship with smoking history and oral contraceptive use. // Carcinogenesis. – 1994. – V. 15, P. 1097-1100.
22. Kjellberg L. et al. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intraepithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection. // Br. J. Cancer. – 2000. – No. 82, P. 1332-1338.
23. Kumle M., Weiderpass E., Braaten T. et al. Use of oral contraceptives and breast cancer risk: The Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. // Cancer Epid. Biomark. Prev. – 2002; 11(11): 1375-81.
24. Marchbanks P.A., McDonald J.A., Wilson H.G. et al. Oral contraceptives and risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med. – 2002; 346 (26): 2025-32.
25. Medl M. Oral contraceptives and endometrial and ovarian carcinomas. // Gynacol. Geburtshilfliche Rundsch. – 1998; 38 (2): 105-8.
26. Moreno V., Bosch F.X., Munoz N. et al. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: The IARC multicentric case-control study. // Lancet. – 2002; 359 (9312): 1085-92.
27. Parslov M., Lidegaard O., Klintorp S. et al. Risk factors among young women with endometrial cancer: a Danish case-control study. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000; 182 (1): 23-9.
28. Schildkraut J.M., Calingaert B., Marchbanks P.A. et al. Impact of progestin and estrogen potency in oral contraceptives on ovarian cancer risk. // J. Natl. Cancer Inst. – 2002; 94 (1): 32-8.
29. Shapiro S., Rosenberg L., Hoffman M. et al. Risk of invasive cancer of the cervix in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and estrogen/ progestogen oral contraceptives (South Africa). // Canc. Caus. Contr. – 2003; 14 (5): 485-95.
30. Skegg D.S., Paul C., Spears G.F. et al. Progestogen-only oral contraceptives and risk of breast cancer in New Zealand. // Canc. Caus. Contr. – 1996; 7 (5): 495-6.
31. Smith J.S., Green J., de Gonzalez A.B. et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: A systematic review. // Lancet. – 2003; 361 (9364): 1159-67.
32. Thomas D.B., Ray R.M., Qin Q. et al. Risk factors for progression of squamous cell carcinoma in situ to invasive cervical cancer: The multinational study. // Canc. Caus. Contr. – 2002; 13 (7): 683-90.
33. Ursin G. et al. Oral contraceptive use and adenocarcinoma of cervix. // Lancet. – 1994; 344: 1378-9.
34. De Villiers E.M. Relationship between steroid hormone contraceptives and HPV, cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma. // Int. J. Cancer. – 2003; 103 (6):705-8.
35. World Health Organization (WHO). Oral Contraceptives and Neoplasia: Report of a WHO Scientific Group. WHO Technical Report Series 817. Geneva: WHO. – 1992.
36. World Health Organization (WHO). Improving Access to Quality Care in Family Planning. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use Second edition – WHO/RHR/2000.