Возможности иммунотерапии при раке пищевода и гепатоцеллюлярном раке

Гепатоцеллюлярный рак достаточно распространен и занимает четвертое место в мире по распространенности – каждый год болезнь диагностируют более, чем у 900 000 человек [1]. Примерно в 90% случаев причина развития болезни известна – это могут быть хронические вирусные гепатиты, употребление алкоголя, неалкогольная жировая болезнь печени. В каждом 10 случае установить такую причину не представляется возможным [2].

После рака поджелудочной железы в списке злокачественных опухолевых заболеваний с наименьшей вероятностью излечения рак печени находится на втором месте: 62% пациентов умирают в течение года после постановки диагноза [3].

Рак пищевода встречается реже, чем рак печени, но число новых случаев также значительно – около 600 000 пациентов ежегодно [4]. Мужчины сталкиваются с заболеванием в 2-3 раза чаще женщин. Летальность в течение первого года высока – 51,5% [5].

Рак печени у каждого второго пациента в России выявляют на распространенной стадии. Из-за высокой летальности более одной линии терапии получают лишь 30% заболевших, что указывает на то, что эффективность первой линии терапии приобретает жизненно-важное значение [6]. Рак пищевода более, чем в половине случаев (60,3%) диагностируют на поздних стадиях, когда прогноз для пациентов в основном неблагоприятен.

Одним из решений для пациентов, столкнувшихся с метастатическими формами гепатоцеллюлярного рака и рака пищевода, может стать назначение иммунотерапевтических препаратов, в частности камрелизумаба. Это оригинальный препарат из группы ингибиторов иммунных конечных точек, мишенью которого является PD- L1 рецептор. Механизм действия препарата позволяет реактивировать опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты, которые могут распознавать и убивать опухолевые клетки[7]. Этот же рецептор является мишенью для широко известных противоопухолевых препаратов «Опдиво» (BMS) и «Китруда» (MSD), работающих сходным образом и активно используемых в клинической практике [8].

Эффективность камрелизумаба, разработанного фармацевтической компанией Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd и зарегистрированного в 2019 году, изучается в ходе более чем 30 клинических испытаний, проводимых в разных странах.

Так, например, в рандомизированном мультицентровом исследовании с участием пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой терапия камрелизумабом обеспечила максимальный объективный уровень ответа по сравнению с другими препаратам со сходным механизмом действия, одобренным в Китае, где проводилось исследование. Кроме того, терапия способствовала увеличению средней общей выживаемости – этот показатель вырос до 14,2 месяцев [9].

В другом эксперименте – рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы CARES-310 изучалась эффективность терапии камрелизумаба в комбинации с ривоцеранибом для пациентов с неоперабельным и метастатическим раком печени, не ответивших на терапию, было показано снижение риска прогрессирования заболевания на 48% и уменьшение смертности на 38% по сравнению с контрольной группой, проходившей лечение сорафенибом [10]. Результаты исследования были представлены на конгрессе ESMO в 2022 году, а также опубликованы в авторитетном издании Lancet. Пациенты для его проведения привлекались и в России – участие приняли 16 клинических центров.

Регрессия опухоли на фоне терапии тоже была значительно: очаги поражения после лечения в группе камрелизумаб+ривоцераниб уменьшились на 72,8%, а в группе сорафениба – на 35,6%. Кроме того, на фоне комбинированной терапии ухудшение качества жизни наступало позже, чем при лечении сорафенибом.

При раке пищевода камрелизумаб также продемонстрировал свою эффективность. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы ESCORT принимали участие пациенты с метастатическим раком пищевода, не ответившие на первую линию терапии [11]. Медиана общей выживаемости группе камрелизумаба оказалась выше, чем в контрольной группе, участники которой проходили химиотерапию доцетакселом или иринотеканом (8,3 месяца и 6,2 месяца соответственно).

Пациенты группы камрелизумаба лучше отвечали на терапию, а длительность ответа была более продолжительной, чем в контрольной группе – медиана длительности составила 7,4 и 3,4 месяца соответственно. Риск прогрессирования и смерти был снижен на 31%, а терапия переносилась легче – нежелательные явления степени ≥3 на фоне камрелизумаба возникали в два раза реже, чем при проведении химиотерапии (19,3% и 39,5% соответственно.

Лечение камрелизумабом прошли уже более 300 тысяч пациентов, возможность его регистрации рассматривают и в других странах, в том числе и в России. Ожидается, что одобрение к использованию в Европе и США будет получено к середине 2024 года, а в России препарат будет зарегистрирован к концу 2024 года.

Среди показаний камрелизумаба – не только гепатоцеллюлярный рак и рак пищевода, но также рецидивирующая или рефрактерная лимфома Ходжкина, а также метастатическая назофарингеальная карцинома, при которой в настоящее время пациентам предлагается лишь химиотерапия, в короткие сроки вызывающая устойчивость [12,13]. Результаты недавнего исследования по использовании камрелизумаба в комбинации с ривоцеранибом и химиотерапией продемонстрировали потенциальную возможность использования этого препарата и при распространенном раке желудка [14].

Список литературы:

1. Oh JH, Jun DW. The latest global burden of liver cancer: A past and present threat. Clin Mol Hepatol. 2023 Apr;29(2):355-357. doi: 10.3350/cmh.2023.0070. Epub 2023 Mar 9. PMID: 36891606; PMCID: PMC10121295.
2. Chon YE, Jeong SW, Jun DW. Hepatocellular carcinoma statistics in South Korea. Clin Mol Hepatol. 2021 Jul;27(3):512-514. doi: 10.3350/cmh.2021.0171. Epub 2021 Jun 21. PMID: 34153973; PMCID: PMC8273634.
3. Dal Maso L, Panato C, Tavilla A, Guzzinati S, Serraino D, Mallone S, Botta L, Boussari O, Capocaccia R, Colonna M, Crocetti E, Dumas A, Dyba T, Franceschi S, Gatta G, Gigli A, Giusti F, Jooste V, Minicozzi P, Neamtiu L, Romain G, Zorzi M, De Angelis R, Francisci S; EUROCARE-5 Working Group. Cancer cure for 32 cancer types: results from the EUROCARE-5 study. Int J Epidemiol. 2020 Oct 1;49(5):1517-1525. doi: 10.1093/ije/dyaa128. PMID: 32984907.
4. Liu CQ, Ma YL, Qin Q, Wang PH, Luo Y, Xu PF, Cui Y. Epidemiology of esophageal cancer in 2020 and projections to 2030 and 2040. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):3-11. doi: 10.1111/1759-7714.14745. Epub 2022 Dec 8. PMID: 36482832; PMCID: PMC9807450.
5. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году, Globocan 2022.
6. Бредер В.В. Регистр ФГБУ НМИЦ им. Н.Н. Блохина «Гепатоцеллюлярный рак и фиброламеллярная карцинома».
7. Aronson JK, Green AR. Me-too pharmaceutical products: History, definitions, examples, and relevance to drug shortages and essential medicines lists. Br J Clin Pharmacol. 2020 Nov;86(11):2114-2122. doi: 10.1111/bcp.14327. Epub 2020 May 13. PMID: 32358800; PMCID: PMC7576625.
8. Jia L, Zhang Q, Zhang R. PD-1/PD-L1 pathway blockade works as an effective and practical therapy for cancer immunotherapy. Cancer Biol Med. 2018 May;15(2):116-123. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0086. PMID: 29951336; PMCID: PMC5994550.
9. Qin S, Ren Z, Meng Z, Chen Z, Chai X, Xiong J, Bai Y, Yang L, Zhu H, Fang W, Lin X, Chen X, Li E, Wang L, Chen C, Zou J. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):571-580. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30011-5. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32112738.
10. Qin S, Chan SL, Gu S, Bai Y, Ren Z, Lin X, Chen Z, Jia W, Jin Y, Guo Y, Hu X, Meng Z, Liang J, Cheng Y, Xiong J, Ren H, Yang F, Li W, Chen Y, Zeng Y, Sultanbaev A, Pazgan-Simon M, Pisetska M, Melisi D, Ponomarenko D, Osypchuk Y, Sinielnikov I, Yang TS, Liang X, Chen C, Wang L, Cheng AL, Kaseb A, Vogel A; CARES-310 Study Group. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00961-3. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37499670.
11. Huang J, Xu J, Chen Y, Zhuang W, Zhang Y, Chen Z, Chen J, Zhang H, Niu Z, Fan Q, Lin L, Gu K, Liu Y, Ba Y, Miao Z, Jiang X, Zeng M, Chen J, Fu Z, Gan L, Wang J, Zhan X, Liu T, Li Z, Shen L, Shu Y, Zhang T, Yang Q, Zou J; ESCORT Study Group. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30110-8. Epub 2020 May 13. PMID: 32416073.
12. Markham A, Keam SJ. Camrelizumab: First Global Approval. Drugs. 2019 Aug;79(12):1355-1361. doi: 10.1007/s40265-019-01167-0. Erratum in: Drugs. 2019 Sep;79(13):1497. doi: 10.1007/s40265-019-01191-0. PMID: 31313098.
13. Yang Y, Qu S, Li J, Hu C, Xu M, Li W, Zhou T, Shen L, Wu H, Lang J, Hu G, Luo Z, Fu Z, Qu S, Feng W, Chen X, Lin S, Zhang W, Li X, Sun Y, Lin Z, Lin Q, Lei F, Long J, Hong J, Huang X, Zeng L, Wang P, He X, Zhang B, Yang Q, Zhang X, Zou J, Fang W, Zhang L. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1162-1174. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00302-8. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34174189.
14. Chen, X., Xu, H., Chen, X. et al. First-line camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and chemotherapy for advanced gastric cancer (SPACE): a phase 1 study. Sig Transduct Target Ther 9, 73 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01773-9