Алгоритм коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK: практические рекомендации в помощь онкологу

Н.В. Жукова, к.м.н.

Адрес для переписки: Наталья Владимировна Жукова,

Для цитирования: Жукова Н.В. Алгоритм коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK: практические рекомендации в помощь онкологу. Эффективная фармакотерапия. 2025; ## (##): ##–##.

DOI 10.33978/2307-3586-2025-##-##-##-##

В статье рассматривается проблема кожной токсичности у пациентов с меланомой, получающих таргетную терапию ингибиторами BRAF и MEK, и предлагается практический алгоритм коррекции дерматологических осложнений для клинических онкологов. Кожные реакции, такие как макулопапулезная и папуло-пустулезная сыпь, встречаются часто и могут существенно влиять на качество жизни пациентов, а также на возможность продолжения и эффективность противоопухолевого лечения. В работе описаны клинические отличия основных видов сыпи, приведены критерии оценки степени тяжести кожных проявлений и методы расчета площади поражения кожи. На основании анализа отечественных и зарубежных источников, инструкций к препаратам и клинического опыта в статье предлагается пошаговый алгоритм ведения пациентов с кожной токсичностью различной степени тяжести, включая рекомендации по коррекции доз препаратов на примере вемурафениба и кобиметиниба, по выбору наружных и системных средств терапии, а также по условиям временного или полного прекращения лечения.

Ключевые слова: меланома кожи, таргетная терапия, ингибиторы BRAF, ингибиторы MEK, вемурафениб, кобиметиниб, кожная токсичность, дерматологические реакции, осложнения лечения, алгоритм коррекции нежелательных явлений.

ВВЕДЕНИЕ

За последние 10 лет достигнут значительный прогресс в лечении меланомы кожи, что привело к качественным изменениям в подходах к ведению пациентов [1, 2]. Несмотря на накопленный опыт и знания о меланоме и возможностях иммунотерапии и таргетной терапии, ряд аспектов клинической практики по-прежнему требует совершенствования, систематизации имеющихся у нас знаний для улучшения существующих в настоящее время подходов. Одной из таких задач является оптимизация алгоритма ведения пациентов с осложнениями лечения, например на фоне применения таргетной терапии меланомы кожи. Известно, что кожные нежелательные явления (НЯ), такие как макуло-папулезная и папулопустулезная сыпь, встречаются у значительной доли пациентов, оказывая влияние не только на качество жизни, но и на возможность соблюдения ритмичности режима противоопухолевого лечения. Эффективное управление этими осложнениями может позволить минимизировать риск вынужденных перерывов, снижения дозы или отмены терапии, что особенно важно на фоне таргетной терапии, где непрерывность лечения может коррелировать с его эффективностью [3, 4, 5].

В клинической практике в настоящее время отсутствуют отдельные, специализированные рекомендации по ведению кожной токсичности при терапии ингибиторами BRAF и MEK, а используемые врачами алгоритмы зачастую адаптированы из протоколов клинических исследований или из рекомендаций, разработанных для других групп таргетных препаратов [6, 7]. Это затрудняет рутинную практику и требует от врача самостоятельного поиска и анализа разрозненных источников информации, включая международные гайдлайны, инструкции к препаратам и собственный клинический опыт.

Настоящая статья представляет собой попытку систематизировать существующие данные и предложить удобный для практического применения алгоритм коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой кожи, получающих комбинированную таргетную терапию ингибиторами BRAF и МЕК, что поможет не только улучшить качество жизни пациентов, но и облегчить рутинную работу клинического онколога.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Общий принцип построения алгоритма ведения любого осложнения на фоне лечения состоит из трех основных этапов [3, 5, 7]:

назвать нежелательное явление;
определить степень тяжести нежелательного явления;
следовать алгоритму, например, алгоритму по коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой кожи на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK (табл. 1, 2, 3).

Начнем по порядку.

1. Назвать нежелательное явление

К самым распространенным проявлениям кожной токсичности при применении комбинированной таргетной терапии ингибиторами BRAF и MEK относятся пятнистопапулезная сыпь и папуло-пустулезная сыпь. Частота развития каждого из видов сыпи варьирует у разных авторов от 13-15% до 40-70%, что, вероятно, обусловлено вариативностью описаний сыпи в рутинной практике и различным уровнем детализации в рамках клинических исследований [1, 3-5, 8, 9].

Клиническими отличиями могут служить [10]:

макуло-папулезная сыпь: проявляется плоскими пятнами и папулами без гноя, часто генерализованно (туловище, конечности), с зудом или без;
папуло-пустулезная сыпь: включает гнойные пустулы на эритематозном фоне, локализуется преимущественно в себорейных зонах (лицо, грудь, спина), может сопровождаться болезненностью.

В клинической практике для облегчения дифференциальной диагностики нередко используется упрощенный подход: макуло-папулезную сыпь сравнивают с проявлениями крапивницы, тогда как папуло-пустулезную – с юношескими угрями. Следует учитывать, что в литературе встречается ряд синонимов: макуло-папулезная сыпь также обозначается как пятнисто-папулезная, неугревидная, неакнеформная; папуло-пустулезная – как акнеформная, угревидная, акнеформный дерматит [6, 7, 9, 10-15].

Площадь поверхности отдельных участков тела

Рисунок 1. Площадь поверхности отдельных участков тела

2. Определить степень тяжести нежелательного явления

Для определения степени тяжести сыпи (папуло-пустулезной и макуло-папулезной) используют классификации NCI-CTCAE v5.0 (табл. 2), что обеспечивает единообразие и сопоставимость данных в клинической практике и исследованиях [7]. Для оценки площади сыпи можно применять «правило ладони»: площадь ладони пациента с пальцами равна 1% площади поверхности его тела. Также для оценки площади высыпаний можно использовать «правило девяток» [16]: поверхность головы и шеи составляет 9%, руки – 9%, передней поверхности туловища – 18%, задней поверхности туловища – 18%, ноги – 18%, промежности и наружных половых органов – 1% всей поверхности тела (рис. 1). Важно помнить, что следует учитывать только площадь пораженной кожи, а интактные участки, чередующиеся с сыпью, в подсчет общей площади высыпаний входить не должны [7].

В ряде клинических случаев, когда стандартные методы количественной оценки затруднены (при неравномерном распределении или слиянии элементов), НЯ могут быть классифицированы на основании совокупности клинических признаков и их влияния на функциональный статус пациента [5].

В общих критериях токсичности НЯ Национальный институт рака США выделяет пять степеней тяжести для каждого НЯ на основании единого подхода:

1-я степень тяжести (легкая): отсутствие симптомов или легкая симптоматика, которая распознается клинически или диагностически, специальных вмешательств не требует;
2-я степень тяжести (средняя): могут потребоваться минимальные локальные или неинвазивные вмешательства, ограничивающие повседневную, связанную с возрастом активность (например, приготовление пищи, поход за покупками, использование телефона и т.п.);
3-я степень тяжести (тяжелая): тяжелые или клинически значимые НЯ, но не имеющие непосредственной угрозы для жизни (может быть назначена госпитализация или ее продление, оформлена инвалидность), ограничивающие повседневную активность (например, гигиенические процедуры, процесс одевания и раздевания, самостоятельный прием пищи, прием медикаментов);
4-я степень тяжести: НЯ, представляющие угрозу для жизни, требующие немедленной госпитализации;
5-я степень тяжести: НЯ, повлекшие за собой смерть.

Таблица 1. Алгоритм коррекции кожной токсичности
(дерматологических нежелательных явлений) у пациентов с меланомой кожи на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK на примере вемурафениба и кобиметиниба

Проявление	Какие действия следует предпринять
Проявление со стороны кожи I степени	Продолжить лечение вемурафенибом и кобиметинибом Макуло-папулезная/пятнисто-папулезная/неутревидная/неакцеформная сыпь: начать максимальное поддерживающее/симптоматическое лечение (наружные смягчающие средства + антигистаминные препараты при наличии зуда + наружные глюкокортикостероидные (ГКС) средства слабой силы (с низкой активностью, табл. 3) Папуло-пустулезная/утревидная/акцеформная сыпь: наружно противовоспалительные и антибактериальные средства (гель с 1% метронидазолом два раза в день/мазь с такролимусом 0, 1% два раза в день/комбинированный крем с 1% гидрокортизона ацетатом и 2% фузидовой кислотой два раза в день/крем с 0, 05% алклометазоном два–три раза в день) + фотозащитные средства
Проявление со стороны кожи II степени (переносимое)	Продолжить лечение вемурафенибом и кобиметинибом с еженедельным контролем состояния пациента Макуло-папулезная сыпь: начать максимальное поддерживающее/симптоматическое лечение (наружные смягчающие средства + антигистаминные препараты + наружные глюкокортикостероидные средства средней и высокой силы (с умеренной активностью и активные, табл. 3) Папуло-пустулезная сыпь: наружные средства, применяемые при 1-й степени тяжести, должны быть дополнены приемом пероральных антибиотиков (например, миноциклина, доксициклина по 100 мг два раза в день на протяжении не менее четырех недель. При подозрении на вторичную инфекцию следует провести микробиологическое исследование (посев) Если высыпания не уменьшаются, лечение (вемурафениб, если сыпь макуло-папулезная, или кобиметиниб, если сыпь папуло-пустулезная) следует прервать до достижения 1-й степени тяжести
Проявление со стороны кожи III степени или II степени непереносимое	Макуло-папулезная сыпь, первое и второе проявление токсичности: Приостановить лечение вемурафенибом. Продолжить лечение кобиметинибом Начать максимальное поддерживающее/симптоматическое лечение (эмоленты + пероральные антигистаминные препараты и высокоактивные (сверхсильные) наружные глюкокортикостероиды (клобетазола пропионат, табл. 3). Можно рассмотреть вопрос о проведении терапии системными глюкокортикостероидами в дозе 0, 5–1 мг/кг в зависимости от тяжести симптомов Если явление разрешается до 0-1-й степени, возобновить лечение вемурафенибом в дозе, сниженной на 240 мг два раза в сутки. Если нет, полностью отменить вемурафениб Макуло-папулезная сыпь, третье проявление токсичности: Полностью отменить вемурафениб Папуло-пустулезная сыпь, первое и второе проявление токсичности: Приостановить лечение кобиметинибом. Продолжить лечение вемурафенибом Возможно ведение согласно рекомендациям, разработанным для коррекции акцеформной сыпи, вызванной ингибиторами EGFR, в том числе эффективно назначение системных ГКС Если НЯ разрешается до 0-1-й степени, возобновить лечение кобиметинибом в дозе, сниженной на 20 мг. Если нет – полностью отменить кобиметиниб При возобновлении терапии кобиметинибом после купирования 3-й степени токсичности следует рассмотреть вопрос о профилактическом лечении местными кортикостероидами и пероральными антибиотиками Папуло-пустулезная сыпь, третье проявление токсичности: Рассмотреть полностью прекращение приема кобиметиниба
Проявление со стороны кожи IV степени (угроза жизни)	В редких случаях развития тяжелой кожной токсичности противоопухолевую терапию следует прервать, а пациентов необходимо немедленно госпитализировать в дерматологический стационар. Лечение может включать внутривенное введение метилпреднизолона или преднизолона в дозе 1–2 мг/кг с постепенным снижением дозы после регресса высыпаний

3. Следовать алгоритму по коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой кожи на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK

Клинические рекомендации Минздрава России в настоящее время представляют собой наиболее юридически значимые и регламентированные алгоритмы оказания медицинской помощи. В области онкологии разработан и утвержден значительный массив клинических рекомендаций, охватывающих широкий спектр злокачественных новообразований и соответствующих нозологических форм [11-13]. Однако следует отметить, что специализированные рекомендации Минздрава России, детализирующие ведение осложнений и коррекции доз противоопухолевой терапии, в частности кожных реакций, развивающихся на фоне терапии ингибиторами BRAF и МЕК, на данный момент отсутствуют. В качестве возможного ориентира для клинической практики могут рассматриваться рекомендации, разработанные дерматологическим сообществом по вопросам диагностики и терапии атопического дерматита и токсикодермии. Но следует отметить, что эти документы содержат ограниченный объем информации, релевантной для специалистов-онкологов, и не предусматривают возможности использования изложенных алгоритмов при ведении дерматологических осложнений, возникающих на фоне применения ингибиторов BRAF и MEK [11, 13].

Таблица 2. Оценка степени тяжести проявлений дерматологической токсичности ингибиторов BRAF и MEK по критериям CTCAE v5.0

Вид дерматологической токсичности	1-я степень	2-я степень	3-я степень	4-я степень
Макуло (пятнисто)-папулезная сыпь	Пятна/папулы поражающие менее 10% поверхности кожи с симптомами или без (зуда, жжения, стянутости)	Пятна/папулы, поражающие 10-30% поверхности кожи с симптомами или без (зуда, жжения, стянутости); ограничение активностив повседневной жизни; сыпь > 30% поверхности кожи с легкими симптомами или без них	Эритема занимает > 30% поверхности кожи со средними или тяжелыми симптомами; ограничение самообслуживания	распространенная пятнисто-папулезная (или пятнистая) сыпь возникает в рамках другого угрожающего жизни состояния (например, синдрома высвобождения цитокинов, сывороточной болезни, синдрома Стивенса – Джонсона либо токсического эпидермального некролиза)
Папуло-пустулезная/ угревидная/ акнеформная сыпь	Папулы и/или пустулы, поражающие < 10% поверхноститела; нет зуда/болезненности	Папулы и/или пустулы, поражающие 10-30% поверхности тела, нет/есть зуд/болезненность; отсутствуют психологическое воздействие, ограничение активности	Папулыи/или пустулы, поражающие > 30%поверхности тела; нет/есть зуд/ болезненность; ограничение самообслуживания; возможна локальная суперинфекция	Папулы и/или пустулы покрывают любую площадь поверхности тела; распространенная суперинфекция, требующая внутривенной антибиотикотерапии; жизнеугрожающие последствия

В отечественной клинической онкологии значимым источником алгоритмов ведения пациентов выступают «Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO)». В частности, раздел «Дерматологические реакции. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2», подготовленный экспертной группой (Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А. и соавт.), содержит детализированные подходы к ведению кожных осложнений при терапии различными противоопухолевыми препаратами, включая, но не выделяя в отдельную категорию, ингибиторы BRAF и MEK. В данном разделе мы найдем важную для нашей практической клинической работы фразу, на которую сможем опираться: «Алгоритм лечения макуло-папулезной сыпи при терапии ингибитором PI3K может быть использован для терапии макуло-папулезной сыпи, развившейся на фоне терапии ингибитором BRAF и ингибиторами протеинкиназ». Конкретные указания по временной приостановке, прекращению или модификации дозы ингибиторов BRAF и МЕК при развитии подобных осложнений в документе не описаны, что несколько ограничивает применение данных рекомендаций в клинической практике для онкологов. Ведение папуло-пустулезной/акнеформной сыпи в данном разделе описано на примере ведения осложнений, развившихся на фоне терапии ингибиторами EGFR и ингибиторами протеинкиназ [7].

В связи с отсутствием необходимой полноты информации в клинических рекомендациях Минздрава России и практических рекомендациях RUSSCO дальнейший поиск был осуществлен в ряде следующих отечественных и зарубежных источников, включая рекомендации по поддерживающей терапии RASSC (общество специалистов по поддерживающей терапии в онкологии), NCCN (National Comprehensive Cancer Network^® – Национальная всеобщая онкологическая сеть), MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer – Многонациональная ассоциация поддерживающей терапии при онкологических заболеваниях). Анализ указанных источников показал, что в них отсутствуют отдельные главы, посвященные алгоритмам коррекции дерматологических реакций, возникающих при применении ингибиторов BRAF и MEK [6].

Таблица 3. Топические глюкокортикостероиды (ГКС), используемые для профилактики и терапии дерматологической токсичности, по классам биологической активности (согласно европейской классификации Миллер – Монро)[1]

ГКС с низкой активностью (I класс – слабые)	Гидрокортизона ацетат 1%, комбинированные препараты с гидрокортизона ацетатом
ГКС с умеренной активностью (II класс – умеренно сильные)	Алклометазона дипропионат 0,05%; флуметазона пивалат 0,02%; 0,2%; 2%; комбинированные препараты с флуметазона пивалатом
Активные ГКС (III класс – сильные)	Бетаметазона валерат 0,1% и комбинированные препараты с бетаметазона валератом; бетаметазона дипропионат 0,05; 0,1% и комбинированные препараты с бетаметазона дипропионатом; беклометазона дипропионат 0,025% и комбинированные препараты с беклометазона дипропионатом; гидрокортизона бутират 0,1%; метилпреднизолона ацепонат 0,1%
Высокоактивные ГКС (IV класс – сверхсильные)	Клобетазола пропионат 0,05%

В целях уточнения информации были проанализированы инструкции к лекарственным препаратам. В настоящее время для терапии меланомы на территории Российской Федерации одобрены к применению три комбинации BRAF-ингибитора и MEK-ингибитора: вемурафениб + кобиметиниб, дабрафениб + траметиниб и энкорафениб + биниметиниб. Профили НЯ внутри групп ингибиторов BRAF и MEK в целом схожи, однако имеются различия в частоте их возникновения. Например, пирексия чаще наблюдается при применении дабрафениба и траметиниба, тогда как кожная токсичность (сыпь) более характерна для комбинации вемурафениба и кобиметиниба, на примере которой и проводится обобщение имеющихся данных в данной статье [5, 18]. Следование инструкциям к препаратам данной группы представляется обоснованным, однако в них преимущественно содержатся алгоритмы по коррекции доз, временной приостановке или отмене терапии, но отсутствуют рекомендации по непосредственному лечению осложнений. Важно, что на фоне НЯ даже подходы к приостановке терапии комбинацией вемурафениб + кобиметиниб в инструкции к каждому из них могут читаться по-разному. Так, в инструкции к кобиметинибу указано, что в зависимости от вида сыпи может быть приостановлен только один препарат из пары, а второй продолжен, в то время как в инструкции к вемурафенибу, например, подобная тактика не описана [8, 9, 14, 17]. Аспекты медикаментозного ведения кожной токсичности подробно представлены в учебном пособии Миченко А.В., Круглова Л.С., Львов А.Н. и соавт. «Профилактика, диагностика и лечение дерматологических нежелательных явлений таргетной терапии ингибиторами BRAF и MEK» (2023).

Отсутствие унифицированных и удобных для повседневной клинической практики алгоритмов побудило к систематизации и обобщению имеющихся данных.

Комментарии, результаты, обсуждение

Ismail R.K., Suijkerbuijk K.P.M., de Boer A., et al. Long-term survival of patients with advanced melanoma treated with BRAF-MEK inhibitors. Melanoma Res. 2022; 32 (6): 460–468.
Samoylenko I.V., Kolontareva Y.M., Kogay E.V., at all. Triple combination of vemurafenib, cobimetinib, and atezolizumab in real clinical practice in the Russian Federation: results of the A1 cohort of the ISABELLA study. Front. Oncol. 2024; 14: 1395378.
Daud A., Tsai K. Management of treatment-related adverse events with agents targeting the MAPK pathway in patients with metastatic melanoma. The Oncologist. 2017; 22: 823–833.
Garutti M., Bergnach M., Polesel J., et al. BRAF and MEK inhibitors and their toxicities: a meta-analysis. Cancers (Basel). 2022; 15 (1): 141.
Heinzerling L., Eigentler T.K., Fluck M., et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management. ESMO Open. 2019; 4 (3): e000491.
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. 7-е изд., перераб. и доп. М., 2023.
Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А. и др. Дерматологические реакции. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли. 2024; 14 (3s2): 122–162.
Зелбораф^®, 240 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Листок-вкладыш – информация для пациента (доступно на сайте https://assets.roche.com/f/189111/x/045dd5b393/zelboraf_lv.pdf).
Котеллик^®, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Листок-вкладыш – официальная инструкция по медицинскому применению для пациентов (доступно на сайте: https://assets.roche.com/f/189111/x/9c3b9acff4/cotellic_lv.pdf).
Миченко А.В., Круглова Л.С., Львов А.Н. и др. Профилактика, диагностика и лечение дерматологических нежелательных явлений таргетной терапии ингибиторами BRAF и MEK. Учебное пособие. 2023.
Клинические рекомендации «Атопический дерматит». Минздрав России. Год утверждения: 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/clin-rec (дата обращения: 20.04.2025).
Клинические рекомендации «Меланома кожи и слизистых оболочек». Минздрав России. 2023. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/clin-rec (дата обращения: 20.04.2025).
Клинические рекомендации «Токсикодермия». Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». Год утверждения: 2020.
Котеллик^® (Cotellic^®), 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Инструкция по медицинскому применению. Рег. № ЛП-003464.
Миченко А.В., Круглова Л.С., Орлова К.В. и др. Зуд и другие проявления кожной токсичности у пациентов с меланомой на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK: обзор клинических рекомендаций по тактике ведения. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (17): 26–34.
Miller-Keane encyclopedia and dictionary of medicine, nursing, and allied health, seventh edition. 2003.
Зелбораф^® (вемурафениб), 240 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Инструкция по медицинскому применению. Рег. № ЛП-(000249)-(РГ-RU) от 26.05.2021.
Schadendorf D., Robert C., Dummer R., at all. Pyrexia in patients treated with dabrafenib plus trametinib across clinical trials in BRAF-mutant cancers. Eur. J. Cancer. 2021; 153: 234–241.

Algorithm for the Management of Skin Toxicity in Melanoma Patients During Therapy with BRAF and MEK Inhibitors: Practical Recommendations for Oncologists

N.V. Zhukova, PhD

STOONCO

Contact person: Natalia V. Zhukova,

The article discusses the problem of skin toxicity in patients with cutaneous melanoma receiving targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors and offers a practical algorithm for the management of dermatological adverse events for clinical oncologists. Skin complications such as maculopapular and papulopustular (acneiform) rashes are common and can significantly affect patients’ quality of life, as well as the feasibility and effectiveness of ongoing anticancer therapy. The paper describes the clinical differences between the main types of rashes, provides criteria for assessing the severity of skin manifestations, and outlines methods for calculating the area of skin damage. Based on the analysis of Russian and international sources, drug instructions, and clinical experience, the article offers a step-by-step algorithm for managing patients with skin toxicity of varying severity, including recommendations for targeted therapy dose modification using vemurafenib and cobimetinib as an example, the selection of topical and systemic therapies, and the conditions for temporary or permanent discontinuation of treatment.

Key words: cutaneous melanoma, targeted therapy, BRAF inhibitors, MEK inhibitors, vemurafenib, cobimetinib, skin toxicity, dermatological reactions, treatment complications, adverse event management algorithm