Новости онкологии

5 апреля 2023

Комбинация дурвалумаба и тремелимумаба одобрена в ЕС для лечения распространенного рака печени и немелкоклеточного рака легкого¹

Комбинация иммунотерапевтических препаратов дурвалумаб и тремелимумаб компании «АстраЗенека» зарегистрирована в Европейском союзе (ЕС) для лечения распространенных форм рака печени и легкого.

Решения основаны на результатах исследований III фазы HIMALAYA и POSEIDON, показавших значимое увеличение выживаемости

Полученные разрешения позволяют применять дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с распространенной или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), а дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины – для лечения взрослых пациентов с метастатическим (IV стадия) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Оба решения были приняты Европейской комиссией вслед за положительным заключением Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения, вынесенным в декабре 2022 г. Новые показания к применению одобрены на основании положительных результатов исследования III фазы HIMALAYA², опубликованных в журнале New England Journal of Medicine Evidence, а также результатов исследования III фазы POSEIDON³, опубликованных в журнале Journal of Clinical Oncology.

Директор Центра гепатологии и профессор кафедры внутренних болезней клиники при Университете Наварры, ведущий специалист исследования III фазы HIMALAYA Бруно Сангро (Bruno Sangro), MD, PhD, заявил: «Решение Европейской комиссии – обнадеживающая новость для пациентов с распространенным раком печени с неблагоприятным прогнозом, которым требуется терапия с хорошим профилем переносимости, значимо увеличивающая общую выживаемость. В рамках исследования HIMALAYA 31% пациентов, получавших новую комбинацию тремелимумаба с дурвалумабом, оставались живы спустя три года с начала терапии в сравнении с 20% пациентов, получавших сорафениб в течение такого же периода наблюдения».

Глава онкологической службы и председатель Центра торакальной онкологии при больнице Лозаннского университета в Швейцарии, главный специалист исследования III фазы POSEIDON Соланж Петерс (Solange Peters), MD, PhD, подчеркнула: «Пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, особенно те, у которых не наблюдается ответа на существующие варианты терапии, по-прежнему нуждаются в новых видах лечения, способных значительно повысить выживаемость. Регистрация тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией открывает для пациентов в Европе возможность воспользоваться новым ценным подходом к терапии этого опасного вида рака, обеспечивающим длительную выживаемость».

Исполнительный вице-президент, руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека» Дейв Фредриксон (Dave Fredrickson) отметил: «Рак легкого – один из наиболее распространенных и смертельных видов рака в Европе, а частота случаев рака печени в регионе неуклонно растет. Регистрация комбинации тремелимумаба с дурвалумабом открывает пациентам с распространенным раком печени и немелкоклеточным раком легкого в Европе доступ к новым жизненно важным схемам лечения на основе иммунотерапии, увеличивающим продолжительность жизни».

Тремелимумаб и дурвалумаб в ЕС одобрены для лечения рака печени

Положительное решение о применении препаратов для лечения ГЦК основано на результатах исследования III фазы HIMALAYA. В ходе исследования применялся режим STRIDE, заключающийся в однократном введении тремелимумаба (300 мг), антитела к CTLA-4, и дурвалумаба (1500 мг), антитела к PD-L1, с последующим введением дурвалумаба 1 раз в 4 недели. Применение этого режима позволило значимо снизить риск летального исхода по сравнению с терапией сорафенибом – на 22% (отношение рисков [ОР] 0,78; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,66-0,92; p=0,0035). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 16,4 месяца по сравнению с 13,8 месяца для сорафениба. По оценкам исследователей, спустя три года после начала лечения оставались живы 31% пациентов, получавших терапию этой комбинацией, и 20% пациентов, получавших сорафениб².

Профиль безопасности комбинации тремелимумаба и дурвалумаба соответствовал установленным профилям отдельных препаратов, новых сигналов безопасности выявлено не было².

Рак печени занимает третье место среди причин онкологической смертности и шестое место среди наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний в мире^{4, 5}. В 2020 г. в Европе рак печени был выявлен примерно у 87 000 человек, при этом у 51% из них заболевание диагностировано на поздней стадии. Частота выявления рака печени продолжает стремительно увеличиваться, а смертность от рака печени за период 1990-2019 гг. выросла на 70%⁶.

Тремелимумаб и дурвалумаб одобрены в ЕС для лечения НМРЛ

Положительное решение о применении комбинации препаратов химиотерапии с тремелимумабом и дурвалумабом для лечения метастатического НМРЛ основано на результатах исследования III фазы POSEIDON3. В ходе исследования было установлено, что короткий курс из пяти циклов тремелимумаба (антител к CTLA-4) в комбинации с дурвалумабом и проведением четырех циклов химиотерапии на основе препаратов платины значимо уменьшает риск летального исхода по сравнению с применением различных видов химиотерапии – на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ, 0,65-0,92; p=0,00304). Медиана ОВ составила 14,0 месяцев по сравнению с 11,7 месяца у пациентов, получавших только химиотерапию. Согласно оценкам исследователей, через два года в группе комбинированной терапии в живых оставались 33% пациентов (в группе химиотерапии – 22%). Данная комбинированная терапия также снизила риск прогрессирования заболевания или летального исхода на 28% по сравнению с применением химиотерапии (ОР 0,72; 95% ДИ 0,60–0,86; p=0,00031) с медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) 6,2 месяца по сравнению с 4,8 месяца соответственно.

Обновленные результаты исследования III фазы POSEIDON после почти 4-летнего наблюдения, представленные на конгрессе Европейского общества специалистов по лекарственной терапии злокачественных опухолей в 2022 г., показали, что у пациентов отмечается стойкое увеличение выживаемости, в частности снижение риска летального исхода на 25% по сравнению с применением только химиотерапии (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,88). Обновленная медиана ОВ составила 14 месяцев для комбинированной терапии и 11,7 месяца для химиотерапии. По оценкам исследователей, через три года в группе комбинированной терапии в живых оставались 25% пациентов, тогда как в группе химиотерапии – 13,6% пациентов.

Профиль безопасности дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом и химиотерапией соответствовал установленным профилям препаратов по отдельности, новых сигналов безопасности выявлено не было.

Метастатический рак легкого – самая поздняя стадия заболевания^{7, 8}. На момент постановки диагноза метастазы отмечаются приблизительно у 40% пациентов с НМРЛ9. Спустя пять лет после постановки диагноза в Европе остаются в живых около 5% пациентов с метастатическим НМРЛ^10-11.

Приложение

Рак печени

Около 75% всех первичных злокачественных опухолей печени у взрослых относятся к ГЦК4. У 80–90 % всех пациентов с ГЦК наблюдается цирроз¹². Хронические заболевания печени сопровождаются воспалением, которое со временем может приводить к развитию ГЦК¹².

Более чем у половины пациентов болезнь диагностируют на поздней стадии, часто уже при появлении первых симптомов¹³. Пациенты с ГЦК сталкиваются с острой неудовлетворенной потребностью, обусловленной ограниченными возможностями лечения¹³. Уникальные условия иммунной среды, возникающие при раке печени, являются веским поводом к изучению лекарственных препаратов, которые задействуют силу иммунной системы для борьбы с ГЦК¹³.

НМРЛ IV стадии

Рак легких занимает третье место среди причин онкологической смертности и является вторым по распространенности типом рака в мире: в 2020 г. это заболевание было выявлено более чем у двух миллионов пациентов14. В широком понимании рак легких подразделяется на немелкоклеточный (НМРЛ) и мелкоклеточный рак (МРЛ), при этом около 80–85% случаев приходится на долю НМРЛ. НМРЛ подразделяется на плоскоклеточный рак, составляющий 25–30% случаев, и неплоскоклеточный, на долю которого приходится около 70–75% случаев^{7, 15-16}.

Исследование HIMALAYA

HIMALAYA – это рандомизированное открытое многоцентровое международное исследование III фазы по изучению монотерапии дурвалумабом и схемы STRIDE, включающей однократное введение 300 мг тремелимумаба в дополнение к 1500 мг дурвалумаба с последующим введением дурвалумаба один раз в четыре недели, по сравнению со стандартной терапией сорафенибом – ингибитором протеинкиназ².

В исследование были рандомизированы 1324 пациента с неоперабельной распространенной ГЦК, которые ранее не получали системной терапии и не соответствовали критериям для локорегионарной терапии².

Исследование проводилось в 181 центре в 16 странах, в том числе в США, Канаде, странах Европы, Южной Америки и Азии. Первичной конечной точкой была ОВ при применении комбинации по сравнению с сорафенибом, а ключевыми вторичными конечными точками – ОВ при терапии дурвалумабом по сравнению с сорафенибом, частота объективного ответа на лечение и ВБП при комбинированной терапии и монотерапии дурвалумабом¹⁷.

Исследование POSEIDON3

POSEIDON – открытое рандомизированное многоцентровое международное исследование III фазы по оценке применения дурвалумаба в сочетании с химиотерапией на основе препаратов платины или дурвалумаба, тремелимумаба и химиотерапии по сравнению с применением только химиотерапии в качестве терапии первой линии метастатического НМРЛ у 1013 пациентов. Исследуемая выборка включала пациентов с неплоскоклеточным или плоскоклеточным раком и любым уровнем экспрессии PD-L1. В исследование POSEIDON не включались пациенты с определенными мутациями в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или слиянием гена киназы анапластической лимфомы (ALK).

В экспериментальных группах пациенты получали фиксированную дозу дурвалумаба (1500 мг) или дурвалумаба и тремелимумаба (75 мг) в сочетании с четырьмя циклами химиотерапии один раз в три недели с дальнейшей поддерживающей терапией дурвалумабом один раз в четыре недели или дурвалумабом и пятой дозой тремелимумаба на неделе 16. Для сравнения, в контрольной группе было разрешено проведение до шести циклов химиотерапии. Поддерживающая терапия пеметрекседом разрешалась во всех группах у пациентов с неплоскоклеточным раком, если этот препарат применяли в фазе индукции. Почти все включенные пациенты имели неплоскоклеточный рак (95,5%), получали пеметрексед и препарат платины, тогда как большинство пациентов с плоскоклеточным раком, проходивших химиотерапию (88,3%), получали гемцитабин и препарат платины.

Первичные конечные точки включали ВБП и ОВ в группе дурвалумаба в сочетании с химиотерапией. Ключевыми вторичными конечными точками были ВБП и ОВ в группе дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом и химиотерапией. Поскольку конечные точки ВБП были достигнуты в обеих экспериментальных группах, предварительно выбранный план статистического анализа позволил провести оценку ОВ в группе дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом и химиотерапией. Положительная динамика ОВ, наблюдаемая в группе дурвалумаба в сочетании с химиотерапией, не имела статистической значимости. Исследование проводилось более чем в 150 исследовательских центрах в 18 странах, в том числе в США, странах Европы, Южной Америки, Азии и Южной Африки.

Дурвалумаб

Дурвалумаб – это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 и блокирует взаимодействие PD-L1 с белками PD-1 и CD80, противодействуя уклонению опухоли от иммунной системы и усиливая иммунный ответ¹⁸.

Исходя из результатов исследования III фазы PACIFIC¹⁹, дурвалумаб — единственный зарегистрированный иммунотерапевтический препарат, направленный на излечение неоперабельного НМРЛ III стадии у пациентов без прогрессирования заболевания после химиолучевой терапии, и мировой стандарт терапии в этих условиях.

Кроме того, по результатам исследования III фазы CASPIAN20 дурвалумаб одобрен в РФ, США, ЕС, Японии, Китае и многих других странах для лечения распространенного МРЛ. В 2021 г. в рамках поискового анализа были представлены обновленные результаты исследования CASPIAN21, согласно которым дурвалумаб в комбинации с химиотерапией в три раза увеличил выживаемость через три года по сравнению только с химиотерапией.

В России дурвалумаб зарегистрирован в показаниях¹⁸:

• Нерезектабельный местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.
• Первая линия терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином.

Местнораспространенный или метастатический рак желчевыводящей системы в комбинации с химиотерапией

Применение дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией также одобрено для лечения метастатического НМРЛ в США, ЕС и Японии, в комбинации с химиотерапией – для лечения местнораспространенного или метастатического рака желчевыводящей системы (РЖС) в России, США, ЕС, Японии и некоторых других странах, в комбинации с тремелимумабом – для лечения неоперабельной ГЦК в США, ЕС и Японии, в качестве монотерапии – для лечения неоперабельной ГЦК в Японии, а также для терапии распространенного рака мочевого пузыря у пациентов, ранее получавших лечение, в нескольких странах.

С момента первой регистрации в мае 2017 г. лечение дурвалумабом получили более 100 000 пациентов.

В рамках обширной программы клинических исследований применение дурвалумаба изучается в виде монотерапии и в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с МРЛ, НМРЛ, раком мочевого пузыря, некоторыми видами злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), раком яичника, эндометрия и другими солидными опухолями²⁰.

Тремелимумаб

Тремелимумаб – человеческое моноклональное антитело, которое влияет на активность антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4). Этот препарат подавляет активность CTLA-4, способствуя активации Т-лимфоцитов, инициируя иммунный ответ на опухоль и стимулируя гибель опухолевых клеток²².

Тремелимумаб не зарегистрирован к применению на территории РФ

Помимо рака печени и легких, для лечения которых тремелимумаб был одобрен в США и ЕС, исследуется применение препарата в комбинации с дурвалумабом для терапии различных типов онкологических заболеваний, в том числе местно-регионарной ГЦК (исследование EMERALD-3), МРЛ (исследование ADRIATIC²³) и рака мочевого пузыря (исследования VOLGA и NILE)²⁴.

Опыт компании «АстраЗенека» в лечении рака ЖКТ

Компания «АстраЗенека» ведет обширную программу разработок в области лечения злокачественных опухолей ЖКТ на основе ряда лекарственных препаратов, направленных на различные типы опухолей и стадии заболевания. В 2020 г. на долю онкологических заболеваний ЖКТ пришлось около 5,1 млн новых случаев рака, которые унесли жизни примерно 3,6 млн человек²⁵.

В рамках программы исследований «АстраЗенека» стремится улучшить результаты лечения РЖC, рака желудка, печени, пищевода, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

АстраЗенека изучает применение дурвалумаба в комбинациях, в том числе с тремелимумабом, для лечения рака печени, пищевода и желудка в рамках обширной программы клинических исследований, охватывающей все стадии заболеваний и условия их развития.

Трастузумаб дерукстекан, конъюгат антитела к HER2 с лекарственным средством, одобрен в США, ЕС и некоторых других странах для лечения распространенного HER2-положительного рака желудка. В настоящее время исследуется применение препарата для лечения колоректального рака. Трастузумаб дерукстекан разработан и выведен на рынок компанией «АстраЗенека» совместно с «Даичи Санкио».

Олапариб, первый в мире ингибитор PARP, одобрен в США, ЕС и некоторых других странах для лечения метастатического рака поджелудочной железы с мутацией генов BRCA. Олапариб разрабатывается и выводится на рынок в сотрудничестве с компанией «МСД» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде).

Опыт компании «АстраЗенека» в лечении рака легких

Усилия компании «АстраЗенека» направлены на то, чтобы повысить шансы пациентов с раком легких на выздоровление за счет выявления и лечения заболевания на ранних стадиях. Компания расширяет границы научного знания с целью улучшить результаты лечения резистентных и распространенных опухолей. Определяя новые терапевтические цели и исследуя инновационные решения, компания стремится подобрать препараты для пациентов таким образом, чтобы они получали максимальную пользу от их применения.

Обширная линейка препаратов компании включает ведущие препараты для лечения рака легких и инновационные препараты нового поколения, такие как осимертиниб и гефитиниб; дурвалумаб и тремелимумаб; трастузумаб дерукстекан и датопотамаб дерукстекан, разрабатываемый в сотрудничестве с компанией «Даичи Санкио», саволитиниб, разрабатываемый в сотрудничестве с компанией «ХАТЧМЕД»; и портфель перспективных разрабатываемых лекарственных препаратов и комбинаций с различными механизмами действия.

Компания «АстраЗенека» является сооснователем альянса по внедрению новых методов в области диагностики и лечения рака легкого (Lung Ambition Alliance), международного союза, призванного ускорять внедрение инноваций и претворять в жизнь значимые усовершенствования для пациентов с раком легких, включая, в том числе, лечение.

Опыт компании «АстраЗенека» в иммуноонкологии

Компания «АстраЗенека» – лидер в разработке иммунотерапевтических решений в отдельных клинических областях с выраженной неудовлетворенной медицинской потребностью. Линейка онкоиммунологических (ОИ) препаратов компании «АстраЗенека» представлена иммунотерапевтическими препаратами, цель которых – преодолеть подавление противоопухолевого иммунного ответа и задействовать иммунную систему организма в борьбе с опухолевыми клетками.

Компания «АстраЗенека» ищет новые подходы к противоопухолевой терапии, новые пути к улучшению исходов, предлагая пациентам препарат дурвалумаб в качестве монотерапии и в комбинации с тремелимумабом, а также иные варианты иммунотерапии и новаторские методы лечения. Кроме того, в противоопухолевом арсенале компании имеются иммунотерапевтические препараты нового поколения, например, биспецифические антитела.

Компания «АстраЗенека» инвестирует средства в разработку ОИ препаратов, которые обеспечивают длительную выживаемость пациентов с опухолями разных типов. Компания проводит полноценную программу клинических исследований, в рамках которой передовые ОИ препараты применяются на ранних стадиях заболевания с целью достичь максимально благоприятных исходов.

Опыт компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» стремится к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых формах злокачественных новообразований, наиболее трудно поддающихся лечению. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и преобразить опыт пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить их из числа смертельных.

Список источников

¹ AstraZeneca. Media Center, https://www.astrazeneca.com/media-centre.html Дата обращения 16.03.2023
² Abou-Alfa, G. K. et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 78, 1–12 (2022).
³ Melissa L. Johnson et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. Journal of Clinical Oncology 41, no. 6 (February 20, 2023) 1213-1227.
⁴ ASCO. Liver Cancer: View All Pages. Доступно по ссылке: https://www.cancer.net/cancer-types/liver- cancer/view-all. По состоянию на февраль 2023 г.
⁵ WHO. Liver Cancer Fact Sheet. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11- Liver-fact-sheet.pdf. По состоянию на февраль 2023 г.
⁶ EASL. Liver Cancer Care Collaborative Projects. Доступно по ссылке: https://easl.eu/liver-cancer-care- collaborative-projects/. По состоянию на февраль 2023 г.
⁷ Cancer.net. Lung Cancer - Non-Small Cell: Stages. Доступно по ссылке: https://www.cancer.net/cancer- types/lung-cancer-non-small-cell/stages. По состоянию на февраль 2023 г.
⁸ American Cancer Society. Non-Small Cell Lung Cancer Stages. Доступно по ссылке: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/staging-nsclc.html. По состоянию на февраль 2023 г.
⁹ Engel-Nitz N, et al. Real-World Costs of Adverse Events in First-Line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. JMCP. 2020;26(6):729.
¹⁰ Wood R, et al. Cost burden associated with advanced non-small cell lung cancer in Europe and influence of disease stage. BMC Cancer. 2019;19(214).
¹¹ Kanas, G, et al. Epidemiology of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) by Histology and Disease Stage in Western Europe (WE): Population-Level Projections 2021-2026. Value in Health. 2022;25(1):S15.
¹² Tarao K, et al. Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases—meta‐analytic assessment. Cancer Med. 2019;8(3):1054-1065.
¹³ Colagrande S, et al. Challenges of advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016;22(34):7645-7659.
¹⁴ WHO. International Agency of Cancer Research. Lung Fact Sheet. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. По состоянию на февраль 2023 г.
¹⁵ Abernethy AP, et al. Real-world first-line treatment and overall survival in non-small cell lung cancer without known EGFR mutations or ALK rearrangements in US community oncology setting. PLoS ONE. 2017;12(6):e0178420.
¹⁶ Cheema PK, et al. Perspectives on treatment advances for stage III locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. Curr Oncol. 2019;26(1):37-42.
¹⁷ Study of Durvalumab and Tremelimumab as First-line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (HIMALAYA) Электронный ресурс: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03298451 Доступно на 16.03.2023
¹⁸ Инструкция по медицинскому применению препарата Имфинзи (дурвалумаб) концентрат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг/мл. Регистрационное удостоверение ЛП-005664 от 06.12.2022 года.
¹⁹ Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929. doi:10.1056/NEJMoa1709937
²⁰ Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; published online Dec 4.
²¹ Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. Presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2021; September 16-21, 2021. Abstract LBA61. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741
²² Tarhini AA, Iqbal F. Onco Targets Ther 2010;3:15–25.
²³ Study of Durvalumab + Tremelimumab, Durvalumab, and Placebo in Limited Stage Small-Cell Lung Cancer in Patients Who Have Not Progressed Following Concurrent Chemoradiation Therapy (ADRIATIC). https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03703297?term=ADRIATIC&draw=2&rank=1 Дата обращения 16.03.2023 г.
²⁴ ClinicalTrials.gov. Find the trials: EMERALD-3 (NCT05301842); VOLGA (NCT04960709); NILE ( NCT03682068) Электронный ресурс. Дата обращения 16.03.2023. https://clinicaltrials.gov/
²⁵ WHO. World Cancer Fact Sheet. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. По состоянию на февраль 2023 г.