Новости онкологии

22 мая 2025

Компьютерного моделирования будет недостаточно для разработки противораковых препаратов

Ученые предложили комбинированный подход для определения сайтов связывания фотосенсибилизаторов – препаратов, использующихся в фотодинамической терапии рака, – с альбумином, белком, переносящим разные соединения, в том числе лекарства, в организме человека. Метод, основанный на комбинации молекулярного моделирования и экспериментальных данных электронного парамагнитного резонанса, позволил установить сайты связывания в альбумине для ряда фотосенсибилизаторов, структурные детали взаимодействия которых с данным белком оставались неясными. Разработанный подход потенциально ускорит поиск наиболее эффективных препаратов, поможет прогнозировать механизм их действия, а также снизит их побочное влияние на организм человека. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of the American Chemical Society.

Рисунок 1. Ведущий научный сотрудник,
доктор физико-математических наук Олеся Крумкачева и
аспирант Михаил Колоколов.
Источник: Ксения Жданова.

Многие фармацевтические препараты либо усиливают, либо подавляют работу белков в организме человека. Так, например, ибупрофен снижает активность циклооксигеназ, тем самым уменьшая синтез веществ, ответственных за болевые ощущения. При этом лекарственные средства связываются с определенным участком молекулы, усиливая или ослабляя работу белка в целом. Поэтому знать, как молекулы связываются с белками, нужно, чтобы улучшать фармакологические свойства новых лекарств и прогнозировать потенциальные побочные эффекты. Однако при наличии нескольких сайтов связывания или при нестабильном взаимодействии препарата с поверхностью белка традиционные методы структурной биологии, позволяющие определить такие взаимодействия, часто оказываются недостаточно эффективными. В этих случаях широко применяется метод молекулярного моделирования, который способен быстро выявить потенциальные участки взаимодействия, но зачастую они оказываются неоптимальными.

Ранее ученые установили, что активность препаратов зависит от их взаимодействия с сывороточным альбумином. При этом характер связывания альбумина с лекарством может сильно повлиять на работу последнего и, как следствие, изменить желаемый терапевтический эффект. Обычно высокое сродство к альбумину приводит к уменьшению концентрации препарата в плазме крови, в то время как слабое связывание может привести к быстрому разрушению и неравномерному распределению препарата в организме. В результате многие новые перспективные лекарства могут оказаться недейственными. Поэтому нужно точно знать, с каким участком белка взаимодействует препарат. Кроме того, выявление белковых участков позволяет исследователям понять механизм действия лекарств и причины развития устойчивости к определенным препаратам у некоторых пациентов.

Ученые из Международного томографического центра Сибирского отделения РАН (Новосибирск) с коллегами предложили новый комбинированный подход для определения сайтов связывания фотосенсибилизаторов – препаратов на основе порфиринов, при облучении светом подавляющих развитие раковых опухолей, – с белками. В подходе сочетались методы молекулярного моделирования и экспериментальные данные, полученные с помощью электронного парамагнитного резонанса. Этот экспериментальный метод позволяет определить строение соединений в зависимости от того, как они поглощают электромагнитное излучение.

Сначала авторы с использованием компьютерного алгоритма выявили возможные сайты связывания для лекарства, потом их проверили с помощью электронного парамагнитного резонанса, а затем уточнили конфигурацию этих участков в ходе компьютерных вычислений. Представленный подход дает возможность создавать детализированные карты сайтов связывания, проверенные экспериментально.

Рисунок 2. Кандидат химических наук, доцент Российского технологического
университета МИРЭА Ксения Жданова.
Источник: Ксения Жданова.

Используя разработанный подход, авторы установили особенности взаимодействий фотосенсибилизаторов с альбумином. Ученые определили расположение сайтов связывания для семи соединений, структурные детали взаимодействия которых ранее оставались неясными. Новый подход показал, что связывание может осуществляться в нестандартных участках альбумина и в нескольких сайтах одновременно для различного типа фотосенсибилизаторов.

Таким образом, добавив к компьютерному анализу данные электронного парамагнитного резонанса, исследователи уменьшили количество трудоемких вычислений, упростили поиск взаимодействий между белком и лекарственным препаратом, а также экспериментально доказали наличие таких связей.

«Наша работа позволяет предсказывать наиболее перспективные для фотодинамической противораковой терапии соединения. В дальнейшем мы планируем использовать предложенный подход для изучения связывания фотосенсибилизаторов с другими биомакромолекулами, например с ДНК»,– рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Ксения Жданова, кандидат химических наук, доцент Российского технологического университета МИРЭА.

В исследовании участвовали сотрудники Российского технологического университета МИРЭА (Москва), Новосибирского государственного университета (Новосибирск) и Свободного университета Берлина (Германия).