Новости онкологии

26 мая 2025

Высокопроизводительное секвенирование поможет точнее предсказать эффективность иммунотерапии при колоректальном раке

Ученые предложили новый подход к выявлению пациентов с колоректальным раком, для которых иммунотерапия как метод лечения будет неэффективной. Исследователи использовали высокопроизводительное секвенирование, чтобы выявить в опухолевых клетках и в плазме крови микросателлитную нестабильность – геномный «шрам», который служит ключевым биомаркером для иммунотерапии колоректального рака. Этот подход оказался на 5-30% точнее иммуногистохимии и ПЦР – стандартных методов, используемых в клинической практике. Поэтому его использование позволит правильнее подбирать лечение для онкобольных. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.

Рисунок 1. За каждой пробиркой – история пациента.
Источник: Максим Иванов.

Колоректальный рак (рак прямой или ободочной кишки) – третье по распространенности онкологическое заболевание в мире. Для его лечения используют иммунотерапию, однако ее эффективность во многом зависит от генетических особенностей опухоли. Так, в 15% случаев новообразования в прямой или толстой кишке характеризуются так называемой микросателлитной нестабильностью. О ее наличии говорят, когда при анализе опухолевой ДНК обнаруживают большое количество ошибок в коротких повторяющихся последовательностях нуклеотидов – структурных элементах ДНК. Эти мутации приводят к появлению множества аномальных белков (неоантигенов), которые иммунная система распознает как «чужеродные». Поэтому микросателлитную нестабильность используют, чтобы понять, будет ли опухоль чувствительна к иммунотерапии.

Новая волна иммунотерапии революционизирует лечение колоректального рака с микросателлитной нестабильностью – в отличие от химиотерапии, она помогает добиться стойкого ответа даже на поздних стадиях. Несмотря на это, существующие методы диагностики – иммуногистохимия и полимеразная цепная реакция (ПЦР) – не всегда точны. Ложные результаты могут привести к неправильному назначению лечения, что особенно критично при использовании дорогостоящих иммунопрепаратов. Поэтому ученые ищут более надежные способы выявления микросателлитной нестабильности.

Исследователи из ООО «ОнкоАтлас» (Москва), Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Москва), Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н.Н. Блохина (Москва) и Московского многопрофильного клинического центра «Коммунарка» (Москва) проанализировали данные 30 пациентов с колоректальным раком, у которых микросателлитная нестабильность в опухоли и в крови была подтверждена стандартными методами и которые получали иммунотерапию. Для сравнения авторы применили секвенирование следующего поколения – технологию определения нуклеотидной последовательности ДНК, которая позволяет одновременно оценивать сотни генетических маркеров, включая микросателлиты.

Рисунок 2. Онкологи, молекулярные биологи и специалисты по биоинформатике объединили свои знания, чтобы разгадать загадку устойчивости к иммунотерапии.
Источник: Максим Иванов.

Оказалось, что традиционные методы определения микросателлитной нестабильности слишком ограничены – они не учитывают, что у некоторых пациентов она может быть выражена слишком слабо или, наоборот, чрезмерно сильно. Используя инновационный подход, исследователи разработали более точную методику анализа: теперь микросателлитную нестабильность можно оценивать не только в ткани опухоли, но и по фрагментам ДНК в плазме крови (образце жидкостной биопсии). Это позволило не только говорить о наличии или отсутствии микросателлитной нестабильности, но и в полной степени охарактеризовать ее проявления у каждого конкретного пациента.

При этом у 15% больных с формально подтвержденной микросателлитной нестабильностью обнаружились молекулярные особенности, указывающие на вероятную устойчивость к лечению. На основе этих данных авторы предложили пересмотреть критерии тестирования, чтобы точнее отбирать пациентов для терапии и избегать неэффективных назначений.

«Сегодня тестирование на микросателлитную нестабильность – обязательный этап диагностики рака прямой и ободочной кишки: при положительном результате иммунотерапия может обеспечить длительный эффект. Наше исследование переосмысливает сам подход к оценке микросателлитной нестабильности. Мы доказали, что важно не просто констатировать факт нестабильности (есть она или нет), но и измерять ее степень – насколько сильно повреждена ДНК опухоли и как выражены эти изменения. Это переход от качественной к количественной оценке. Как показало наше наблюдательное исследование, эти количественные параметры напрямую влияют на прогноз эффективности иммунотерапии. Новые критерии позволят заранее определить около 15% пациентов, которым такое лечение не поможет. Хотя результаты требуют независимой проверки, важно, что исследование проведено с использованием существующих тест-систем. Это открывает возможности для более точного отбора пациентов и снижения нагрузки на систему здравоохранения»,– рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Максим Иванов, кандидат биологических наук, руководитель отдела научных исследований и разработок ООО «ОнкоАтлас».