Новости онкологии

23 июня 2025

Исследователи из Миссурийского университета разработали инструмент визуализации, который может преобразить хирургию рака мозга

Совершен значительный рывок вперед в хирургии рака! Исследователи из Университета Миссури и их коллеги разработали новый зонд визуализации, который поможет хирургам точнее определять и удалять агрессивные опухоли во время операций. Первоначально ожидается, что этот инструмент станет критическим достижением в борьбе с глиобластомой, одним из самых трудно поддающихся лечению видов рака мозга.

Описанная в новом исследовании, опубликованном в Nature, эта инновация работает путем соединения флуоресцентного красителя с молекулой жирной кислоты, которую раковые клетки легко поглощают. При введении в организм соединение поглощается опухолевыми клетками, заставляя их светиться в ближнем инфракрасном свете, выявляя рак, который в противном случае мог бы остаться скрытым.

Почему глиобластома так сложна для хирургии? Глиобластома считается хирургически неизлечимой, поскольку опухоль не остается на одном месте – она распространяется и проникает в здоровую мозговую ткань диффузным, микроскопическим образом. Это делает невозможным ее полное удаление без риска серьезного повреждения функции мозга.

«Хирургия остается одним из основных методов лечения многих видов рака»,– сказала Елена Гун, доцент кафедры химии в Колледже искусств и наук и один из ведущих авторов исследования. «При раке груди или простаты хирурги часто могут удалить опухоль вместе с окружающей тканью. При раке мозга это просто невозможно. Вы должны сохранить здоровую мозговую ткань. Но если останется хотя бы несколько раковых клеток, болезнь вернется».

Рисунок 2. Зонд FA-ICG: структура и спектроскопическая характеристика.

a) Структура зонда FA-ICG: жирная кислота (FA) показана синим, индоцианин зеленый (ICG) – красным.
b) Нормализованная абсорбция FA-ICG в различных полярных растворителях (10 мкМ).
c) Флуоресцентные спектры FA-ICG в метаноле: абсорбция (сплошная синяя линия) и эмиссия при фиксированной длине возбуждения 780 нм (сплошная желтая линия).
Синтез зонда описан в дополнительной информации

Из-за этого хирурги должны соблюдать тонкую грань: удалять как можно больше опухоли, избегая при этом повреждения жизненно важных областей мозга. Чем тщательнее удаляется опухоль, тем эффективнее последующие методы лечения, такие как лучевая терапия и химиотерапия.

Новый зонд с малыми молекулами, известный как FA-ICG, разработан для решения этой проблемы. Он связывает естественную длинноцепочечную жирную кислоту с индоцианином зеленым (ICG), одобренным FDA красителем ближнего инфракрасного диапазона, широко используемым в хирургической визуализации.

Рисунок 3. Визуализация и количественная оценка поглощения жирных кислот (FA) в живых клетках с использованием зонда FA-ICG.

a) Дозозависимое поглощение FA-ICG адипоцитами 3T3-L1 и фибробластами. Адипоциты демонстрируют увеличение поглощения при высоких концентрациях, тогда как у фибробластов наблюдается раннее плато. Сравнение сигналов показывает значительно более высокую скорость поглощения зонда дифференцированными адипоцитами, что согласуется с предыдущими исследованиями.
b) Стимуляция инсулином приводит к значительному увеличению поглощения FA-ICG адипоцитами, в то время как поглощение фибробластами остаётся неизменным.
c) Флуоресцентный сигнал после инкубации различных линий раковых клеток с возрастающими концентрациями FA-ICG (2, 10 и 20 мкМ). Контрольные клетки получали буфер без FA-ICG. Линия глиобластомы U87-MG показала наибольшее поглощение зонда.
d) Сравнение сигналов FA-ICG и свободного ICG при добавлении олеиновой кислоты в клетках U87-MG. Как и ожидалось, поглощение FA-ICG значительно снижалось из-за конкуренции с олеиновой кислотой, тогда как сигнал свободного ICG не изменялся.

Эксперименты проводились в трёх повторностях. Погрешности отражают стандартное отклонение. Для статистического анализа использовали однофакторный ANOVA с поправкой Бонферрони-Данна для множественных сравнений. Уровень значимости: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Этот подход на основе жирных кислот означает, что зонд является высокоселективным: клетки глиобластомы, которые питаются жирными кислотами, поглощают их больше, чем нормальные клетки мозга. Это позволяет более четко выделить рак. В результате получается инструмент, который использует измененный метаболизм рака, чтобы выделить опухолевые клетки изнутри.

«Во время операции хирурги будут видеть монитор, показывающий, где загорается зонд»,– объяснил Елена Гун. «Если они все еще видят флуоресцентные сигналы, это означает, что рак все еще присутствует и необходимо удалить больше ткани. Когда свет исчезает, они понимают, что очистили область».

В операционной хирурги уже используют различные инструменты для управления удалением опухоли – включая микроскопы, ультразвук и флуоресцентные красители. Из них флуоресцентные красители особенно полезны, поскольку они заставляют невидимые опухолевые клетки светиться при специальном освещении.

На данный момент единственным одобренным красителем для визуализации при хирургии глиобластомы является 5-ALA, который флуоресцирует под синим светом. Но 5-ALA имеет серьезные ограничения: операционная должна быть затемнена, чтобы его увидеть, проникновение в ткани неглубокое, а флуоресцентный сигнал часто слабый и неспецифичный. Он также имеет побочные эффекты – в частности, светочувствительность, то есть пациенты должны избегать яркого света после операции из-за риска повреждения кожи и глаз.

Рисунок 4. Сравнение накопления FA-ICG и ICG в ортотопической ксенографтной модели глиобластомы U87-MG in vivo и ex vivo.

a, b) Накопление флуоресценции FA-ICG (a) и ICG (b) через 8 часов после введения препарата, зарегистрированное на системе IVIS^® Spectrum. FA-ICG демонстрирует более высокое накопление в правой части головы и в правом (опухолевом) полушарии мозга по сравнению с ICG.
c, d) Корональные срезы мозга, окрашенные тионином, подтверждают наличие опухоли (тёмно-фиолетовый цвет) в правом полушарии у двух разных мышей.
e) NIR-визуализация показывает усиленный флуоресцентный сигнал в том же срезе мозга (c и e – один и тот же срез). Область опухоли совпадает с зоной NIR-сигнала.
f) В группе ICG флуоресцентный сигнал слабый, хотя в опухоли он немного выше, чем в окружающей ткани мозга (d и f – один срез).
Размер выборки: n=3 на группу. Погрешности отражают стандартное отклонение. Статистический анализ выполнен с помощью однофакторного ANOVA с поправкой Бонферрони-Данна. Уровень значимости: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Вот где зонд FA-ICG сияет – как в буквальном смысле, так и функционально. По сравнению с 5-ALA, FA-ICG ярче, работает при обычном хирургическом освещении и обеспечивает визуализацию в реальном времени под микроскопом – нет необходимости выключать свет во время операции. Это экономит время и делает процедуры более эффективными. Соотношение сигнал/фон также выше, что означает, что легче отличить опухолевую ткань от здорового мозга.

Зонд FA-ICG не только легче увидеть, но и проще в использовании. Его более длительный период полураспада обеспечивает большую гибкость в планировании операций, а логистика введения проще, чем у нынешних зондов.

«Преимущество флуоресцентной хирургии в том, что вы можете сделать небольшие остатки гораздо более заметными, используя светоизлучающие свойства этих опухолевых клеток, когда вы даете им краситель»,– сказал Рутгер Балверс, нейрохирург из Медицинского центра Университета Эразма в Нидерландах, который, как ожидается, будет руководить клиническими испытаниями зонда на людях. «И мы думаем, что преимущество FA-ICG по сравнению с тем, что у нас есть сейчас, заключается в том, что он более избирательно воздействует на опухолевые клетки. Визуальные свойства зонда лучше, чем те, что мы использовали раньше».

Майкл Чикойн – нейрохирург в MU Health Care и заведующий кафедрой нейрохирургии Медицинской школы Миссури. Хотя он не принимает непосредственного участия в исследовании, Чикойн не понаслышке знает о потенциальных преимуществах. В настоящее время, по его словам, МРТ является золотым стандартом для визуализации опухолей; Однако они дороги и требуют много времени, особенно когда требуются во время операции.

Рисунок 5. Хирургия глиобластомы U87-MG у мышей с NIR-визуализацией (сравнение FA-ICG и ICG).

Интраоперационная флуоресцентная визуализация демонстрирует накопление зонда FA-ICG (левый ряд: b, d, f, h) по сравнению с ICG (правый ряд: c, e, g, i) на камере для хирургии с навигацией QUEST Spectrum^® 2.
a) Схема эксперимента.
b, c) Транскутанная флуоресцентная визуализация: диффузный сигнал у мышей, получивших FA-ICG и ICG.
d, e) Транскраниальная визуализация: локальный точечный сигнал у мыши с FA-ICG (d), тогда как ICG даёт рассеянное свечение (e). Яркопольное изображение (e) показывает кровоизлияние под черепом (но не опухоль).
f, g) Паренхиматозный NIR-сигнал в правом полушарии мозга (f, h) выражен сильнее при использовании FA-ICG, тогда как у мыши с ICG (g, i) сигнал сосредоточен в центральной области (кровоизлияние исчезает).
h, i) Ex vivo-визуализация мозга: значительно более интенсивный сигнал у мыши с FA-ICG.

Размер выборки: n=3 на группу.

«Этот флуоресцентный метаболически связанный инструмент дает вам визуализацию в реальном времени»,– сказал он. «Мы могли бы объединить методы, используя зонд во время операции и сохраняя МРТ для своего рода финального экзамена. Это определенно захватывающее достижение».

Исследователи также с нетерпением ждут других вариантов использования зонда, в том числе для других видов рака и для использования во время последующего лечения. «После лучевой или химиотерапии становится очень сложно отличить рубцовую ткань от активной опухоли»,– сказал Чикоин. «Этот зонд может дать нам окончательный ответ – помочь врачам узнать, продолжать ли лечение или корректировать его, или рассмотреть еще одну операцию. Устранение текущей неопределенности было бы действительно полезным».

Другим многообещающим вариантом использования зонда может стать фотодинамическая терапия во время или после операции. Поскольку краситель также обладает активируемыми светом свойствами, которые могут убивать раковые клетки, исследователи изучают, может ли он использоваться в качестве инструмента лечения, а не только для диагностики.

Ожидается, что клинические испытания начнутся в Европе, и среди нейрохирургических бригад уже растет большой интерес. Предстоящее исследование фазы 1 будет сосредоточено на том, как пациенты переносят зонд, есть ли какие-либо побочные эффекты при эффективной дозе и как его эффективность сравнивается с существующими инструментами.

Рисунок 6. Хирургия мастоцитом у собак с NIR-визуализацией на основе FA-ICG.

Собаке с симптоматической мастоцитомой в левой верхней части задней лапы провели операцию с использованием NIR-камеры (PerkinElmer^™ Solaris).
a) Схема проведения операции с флуоресцентной навигацией через 10 часов после введения зонда FA-ICG.
b) Интраоперационная визуализация (совмещение широкопольного и NIR-изображений): транскутанный флуоресцентный сигнал опухоли (кожа вокруг удалена) через 10 часов после внутривенной инъекции 0.3 мг/кг FA-ICG.
c) Левый край опухоли: чёткий флуоресцентный сигнал.
d) Контралатеральный (правый) край опухоли: флуоресценция сохраняется.
e) Ложе опухоли после резекции: минимальный остаточный сигнал.
f) Ex vivo-визуализация удалённой опухоли с неповреждённой кожей.
g) Ex vivo-визуализация опухоли с открытой раной (стрелки указывают на опухоль).

Размер выборки: n=2. Операцию выполнил ветеринар д-р Арно Рос (Ветеринарный реферальный центр, Гуда, Нидерланды).

В конечном итоге цель состоит в том, чтобы сделать операцию по удалению опухолей головного мозга более безопасной, помогая хирургам удалять больше раковых клеток, защищая при этом как можно больше здорового мозга.

Если результаты окажутся положительными, будущие исследования могут расширить применение FA-ICG за пределы опухолей мозга и распространить его на другие виды рака с высоким метаболизмом жирных кислот, такие как рак поджелудочной железы, сказала соавтор-корреспондент Лаура Меццанотти из отделения радиологии и ядерной медицины Эразмусского университета.

«Молекулярный зонд жирных кислот в ближнем инфракрасном диапазоне для хирургии глиобластомы под контролем изображений» был опубликован в журнале Nature.