Гефитиниб: путь длиною в полстолетия

Гефитиниб – первый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который применяется в первой линии терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у больных с мутацией в гене EGFR.

История

Началось все в 1962 году, когда американский биохимик Стэнли Коэн заметил, что введенный мышатам экстракт слюнной железы взрослой мыши способствует преждевременному открытию век [1]. Коэн не сомневался, что причина этого явления кроется в стимуляции эпидермального роста и кератинизации под действием экстракта. Дальнейшие исследовательские работы биохимика привели его к выделению белка, ответственного за этот эффект. Им оказался полипептид, сотканный из 53 аминокислот. Он получил название, отражающее суть его эффекта, – эпидермальный фактор роста (EGF). Кстати, Коэн очень быстро разобрался и с тем, что EGF действует непосредственно на эпидермис, а не с помощью вторичного гормонального механизма.

Открытие EGF стало только началом большого пути, который предстояло пройти американскому биохимику. В 70-х годах Коэн выяснил, что моча человека также содержит EGF, и смог выделить его. Человеческий белок обладал теми же свойствами, что и EGF, содержащийся в экстракте слюнной железы мышей, но немного отличался от последнего составом аминокислот. Затем Коэн вплотную подошел к вопросу, как именно работает EGF и каким образом он «заставляет» клетки расти и делиться. Биохимик промаркировал белок и смог проследить его путь от связывания со специфическим рецептором EGFR на поверхности клетки до проникновения внутрь.

Работы Коэна стали толчком к дальнейшему изучению этого белка и его возможностей. В 80-х годах прошлого века EGFR предложили использовать в качестве противоопухолевой мишени. Первопроходцем в этом направлении стал Джон Мендельсон, который в 1983 году впервые отметил, что EGF ингибирует пролиферацию эпидермоидной карциномы человека А431 [2]. Всего через год появилось еще одно исследование, показывающее, что моноклональные антитела к EGFR ингибируют рост эпидермоидной карциномы линии А431, а потому могут рассматриваться как иммунотерапевтическое средство при данном виде опухоли [3]. Приблизительно в это же время удалось расшифровать и клонировать последовательность человеческой EGFR.

В 1990 году были опубликованы результаты первого исследования, изучающего действие моноклонального антитела (Murine monoclonal antibody, MAb) [4]. Группа американских ученых во главе с тем же Джоном Мендельсоном доказала, что MAb к EGFR блокируют связывание EGF и ингибируют активацию тирозинкиназы, представляющей собой внутриклеточную часть рецептора, а также, как следствие этого, клеточную пролиферацию [4]. Это означало, что данный патофизиологический механизм может быть использован в клинической практике. Дело оставалось за созданием потенциально нового класса препаратов, которые бы ингибировали тирозинкиназу EGFR (ИТК EGFR). Первым представителем группы ИТК EFGR и стал гефитиниб.

Испытания, давшие зеленый свет

Полномасштабные клинические исследования гефитиниба начались в 1998 году. Уже во время первой фазы испытаний препарат показал благоприятную переносимость и хороший ответ на терапию НМРЛ. В 2000 году, в рамках проведения второй и третьей фазы исследования, получившего название IDEALs/ INTACTs, в связи с высокой эффективностью этой терапевтической стратегии была открыта Программа расширенного доступа к терапии гефитинибом. Она предусматривала назначение определенным группам пациентов препарата, который еще не был зарегистрирован, но уже доказал высокую эффективность.

В 2003 году были опубликованы результаты II фазы исследования IDEAL 1 и 2, свидетельствующие об эффективности гефитиниба в дозировках 250 мг в сутки [5]. Всего лишь год спустя появились данные, свидетельствующие о том, что предиктором ответа на терапию гефитинибом являются определенные генные мутации опухоли. Так, было доказано, что в категорию чувствительных к гефитинибу входят пациенты, опухоли которых имеют мутации в экзоне 21(L858R) и делеции в 19 экзоне гена EGFR а также некоторые другие, более редкие мутации [6]. Чаще всего они встречаются у больных раком легкого, которые никогда не курили, что и было показано в исследовании, опубликованном в том же 2004 году [7]. Сегодня известно, что мутации, которые ассоциируются с положительным ответом на терапию гефитинибом, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, у пациентов азиатской расы, а также у больных, имеющих аденокарциному в качестве морфологического варианта опухоли.

Следует отметить, что аденокарцинома с мутацией в экзоне 21(L858R) и делеции в экзоне 19 гена EGFR – довольно распространенное явление, особенно у никогда не куривших больных. Так, исследование с участием 2142 пациентов с аденокарциномой легких обнаружило данные мутации у 15% больных, куривших ранее, у 6% пациентов, которые курили в настоящем, и у 52% никогда не куривших участников [8].

Эффективность гефитиниба изучалась в нескольких крупных клинических испытаниях. Одной из первых масштабных работ стало рандомизированное исследование INTEREST, в котором участвовали 1433 пациента [9]. В нем сравнивалась выживаемость между группами пациентов, получавших гефитиниб и доцетаксел при лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ. Все участники перед исследованием уже получали как минимум 1 линию химиотерапии препаратами платины. Результаты исследования подтвердили не меньшую общую выживаемость в группе пациентов, получавших гефитиниб, по сравнению с контрольной группой (средняя выживаемость составила 7,6 и 8,0 месяца соответственно). Превосходство гефитиниба в группе пациентов с мутациями EGFR доказано не было. Кроме того, результаты INTEREST засвидетельствовали более благоприятную переносимость гефитиниба по сравнению с доцетакселом.

Данные еще одного крупного сравнительного рандомизированного исследования IPASS были опубликованы в 2011 году. В рамках IPASS 1217 пациентов были рандомизированы на две группы: первой был назначен гефитиниб, а второй – комбинация карбоплатина и паклитаксела [10, 11]. Большая часть пациентов с мутацией EGFR, рандомизированная в группу карбоплатина/паклитаксела (64,3%), в дальнейшем получала ИТК EGFR. Отметим, что все пациенты, участвующие в исследовании, имели клинические предикторы ответа на терапию гефитинибом: они принадлежали к азиатской этнической группе и никогда не курили в прошлом (или курили 10 или менее пачек сигарет в год и бросили курить 15 или более лет назад). У всех участников была гистологически подтверждена аденокарцинома.

Результаты IPASS показали, что общая выживаемость в группах гефитиниба и карбоплатина/паклитаксела была схожей, без значительной разницы между группами. А вот показатели выживаемости без прогрессирования в группах оказались различными. У пациентов с мутацией EGFR выживаемость без прогрессирования была выше, чем у больных контрольной группы (9,5 мес. по сравнению с 6,3 мес.). В то же время у пациентов без мутации EGFR выживаемость без прогрессирования в группе гефитиниба оказалась намного короче (в среднем 1,5 мес. по сравнению с 6,5 мес.), однако общая выживаемость все-таки не имела статистической разницы (11,2 мес. по сравнению с 12,7 мес.).

Отсутствие разницы в общей выживаемости между двумя группами участников было обусловлено кросс-овером в исследовании (тем, что гефитиниб назначали в качестве второй линии терапии участникам, предварительно получавшим карбоплатин/паклитаксел, а в группе, первоначально рандомизированной по гефитинибу, 76% больных после прогрессирования получали химиотерапию).

В исследовании, получившем название WJOG (West Japan Oncology Group), 177 пациентов с мутациями EGFR были рандомизированы на две группы: гефитиниба и комбинации цисплатина и доцетаксела [12]. Пациенты, получавшие гефитиниб, имели значительно более высокую выживаемость без прогрессирования по сравнению с участниками, рандомизированными в группу контроля (9,2 мес. по сравнению с 6,3 мес.). Тем не менее, общая выживаемость в обеих группах статистически не различалась.

Схожие результаты были продемонстрированы и еще в одном японском исследовании – North-East Japan Study Group trial [13]. В нем, так же, как и в IPASS, изучалась сравнительная эффективность гефитиниба и комбинации карбоплатина и паклитаксела, однако все 230 участников исследования имели мутацию в гене EGFR. Результаты эксперимента показали, что выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, получавших гефитиниб, была в два раза выше, чем в группе химиотерапии (10,8 мес. и 5,4 мес. соответственно). И хотя разницы в общей выживаемости выявлено не было, способность гефитиниба значительно увеличивать выживаемость без признаков прогрессирования заболевания обеспечила препарату ведущие позиции в терапии НМРЛ у пациентов с мутациями в гене EGFR в опухоли.

Показатели выживаемости без прогрессирования

Американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило регистрацию гефитиниба в США на основании результатов мультицентрового исследования IFUM (IRESSA Follow-Up Measure). В нем участвовали 106 пациентов с ранее нелеченным НМРЛ, которые имели мутации в экзоне 21(L858R) и делеции в 19 экзоне гена EGFR [14, 15]. Частота объективного ответа на терапию гефитинибом по оценке исследователей составила 70%, а по данным слепого независимого ревью – 50%. При этом пациенты с мутациями в экзоне 21(L858R), и делециями в 19 экзоне гена EGFR отвечали на терапию идентично.

В России роль гефитиниба в лечении НМРЛ изучалась в исследовании под руководством В.М. Моисеенко [16]. В нем участвовали пациенты, проходившие лечение по поводу аденокарциномы легких в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. В группу участников, получающих терапию гефитинибом в качестве препарата первой линии, были включены 25 пациентов с мутацией в гене EGFR. Результаты исследования засвидетельствовали полный ответ на терапию у 1 пациента, частичный ответ у 11 и стабилизацию состояния у 13 больных.

В другом российском исследовании, проведенном на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, также были получены положительные результаты таргетной терапии гефитинибом больных НМРЛ с выявленными мутациями в гене EGFR в опухоли с метастазами в головном мозге [17]. Высокая эффективность ингибиторов EGFR и, в частности, гефитиниба, значимо увеличивающего частоту достижения общей эффективности и время до прогрессирования, в последующем была подтверждена и в других работах российских ученых [18-21]. Кроме того, по данным В.М. Моисеенко, гефитиниб обладает потенциальной эффективностью у больных раком почки (при условии мутации EGFR) [22].

Гефитиниб в современной онкологии

В Российской Федерации гефитиниб был впервые зарегистрирован в 2004 году [23] и с тех пор занял прочное место в практике врача-онколога. Сегодня российские онкологи используют гефитиниб в качестве препарата всех линий терапии НМРЛ у пациентов с мутацией в гене EGFR [20].

В Европу препарат пришел в июне 2009 года – именно тогда Европейская комиссия выдала разрешение на применение гефитиниба для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией в гене EGFR во всех линиях терапии. На сегодняшний день этот препарат зарегистрирован более чем в 70 странах мира. При этом и в ЕС, и в США, и во многих других странах препарат отнесен к первой линии терапии НМРЛ у больных с мутацией в гене EGFR в опухоли.

Успешные результаты клинических исследований, изучающих эффективность препарата в сравнении с карбоплатином, цисплатином и их комбинациями, а также доцетакселом стали основанием для включения препарата в международные рекомендации по лечению НМРЛ [24, 25]. Американское общество клинической онкологии (ASCO) рекомендует для лечения больных с IV стадией НМРЛ и мутацией EGFR в качестве препарата первой линии использовать гефитиниб [24]. Еще в 2009 году Европейское агентство по лекарственным средствам EMA рекомендовало утвердить гефитиниб как средство для лечения НМРЛ у пациентов с мутацией в домене ТК гена EGFR во всех линиях терапии [25]. Европейское Общество медицинской онкологии (ESMO) также рекомендует использовать ИТК EGFR (гефитиниб или эрлотиниб) в качестве препаратов первой линии у пациентов с НМРЛ, опухоли которых имеют активную мутацию EGFR в экзоне 19 и/или 21.

Появление в арсенале онкологов ингибиторов ТК EGFR в 2004 году стало прорывом в лечении диссеминированного рака легкого. Целесообразность применения таргетных ингибиторов EGFR у больных НМРЛ – носителей активирующих мутаций ни у кого не вызывает сомнений. Учитывая, что около половины пациентов с аденокарциномой легких могут быть чувствительны к ИТК EGFR [8], гефитиниб как препарат молекулярной таргетной терапии рака, определенно способствующий повышению продолжительности жизни без прогрессирования заболевания и приводящий к увеличению частоты объективных ответов, имеет огромное практическое значение в современной онкологии.

Список литературы

1. Cohen S. Origins of growth factors: NGF and EGF. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. 1038, P. 98-102.
2. Kawamoto T., et al. Growth stimulation of A431 cells by epidermal growth factor: identification of high-affinity receptors for epidermal growth factor by an anti-receptor monoclonal antibody. Proc. Natl. Acad. Sci. 1983. 80, P. 1337-1341.
3. Masui H., et al. Growth inhibition of human tumor cells in athymic mice by anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. Cancer Res. 1984. 44, P. 1002-1007.
4. Divgi C.R., et al. Phase I and Imaging Trial of Indium 111-Labeled Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody 225 in Patients With Squamous Cell Lung Carcinoma. JNCI J. Natl. Cancer Inst. 1991. 83, P. 97-104.
5. Bailey L.R., et al. Tumor EGFR membrane staining is not clinically relevant for predicting response in patients receiving gefitinib ("Iressa", ZD1839) monotherapy for pretreated advanced non-small-cell lung cancer: IDEAL 1 and 2. in Proc Am Assoc Cancer Res. 2003. 44, P. 1362.
6. Lynch T.J., et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 2004. 350, P. 2129-2139.
7. Pao W., et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from ‘never smokers’ and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004. 101, P. 13306-13311.
8. D’Angelo S.P., et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J. Clin. Oncol. 2011. 29, P. 2066-2070.
9. Kim E.S., et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet. 2008. 372, P. 1809-1818.
10. Keedy V.L., et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J. Clin. Oncol. 2011. 29, P. 2121-2127.
11. Mok T.S., et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med. 2009. 361, P. 947-957.
12. Mitsudomi T., et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010. 11, P. 121-128.
13. Maemondo M., et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N. Engl. J. Med. 2010. 362, P. 2380-2388.
14. Iressa (gefitinib) tablets [prescribing information]. 2015.
15. Douillard J.Y., et al. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. Br. J. Cancer. 2014. 110, P. 55-62.
16. Moiseyenko V.M., et al. High efficacy of first-line gefitinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma. Oncol. Res. Treat. 2010. 33, P. 231-238.
17. Бекяшев A.Х. Гефитиниб (Иресса) в лечении метастазов немелкоклеточного рака легкого в головном мозге. Опухоли головы и шеи, 2015, С. 63-65.
18. Носов Д.А., Тюляндин С.А. Гефитиниб (Иресса): уроки и перспективы клинического применения у больных злокачественными новообразованиями. Современная онкология, 2005, 7.
19. Моисеенко В.М. с соавт. Применение Ирессы (гефитиниба) в качестве терапии первой линии для лечения неоперабельных аденокарцином легкого, содержащих мутацию в гене EGFR. Современная онкология, 2010, 12, С. 60-66.
20. Моисеенко Ф.В. с соавт. Роль гефитиниба в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста. Современная онкология, 2011, 3, С. 50-54.
21. Борисова Е.И., Гуторов С.Л. Рациональное лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого. Клиническая онкология, 2011, 13, С. 45.
22. Моисеенко В.М. с соавт. Лечение больного распространенным раком почки с мутацией EGFR гефитинибом: описание клинического случая. Сибирский онкологический журнал, 2008.
23. Государственный реестр лекарственных средств. Иресса®. Регистрационное удостоверение. ГРЛС, 2009.
24. Azzoli C.G., et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2009. 27, P. 6251-6266.
25. European Medicines Agency Iressa: Gefitinib – EPAR summary for the public. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/iressa/H-1016-en1.pdf.