Бисфосфонаты
Лечение бисфосфонатами гиперкальциемии при раке молочной железы
Бисфосфонаты при костных метастазах РМЖ
Токсические реакции, индуцируемые бисфосфонатами
Лечение бисфосфонатами
костных осложнений рака молочной железы
Работа в онкологическом диспансере, куда стекаются больные с рекомендациями из всех онкологических учреждений Москвы, позволила сделать весьма неутешительный вывод: имея из всего многообразия бисфосфонатов четыре представителя (клодронат – БОНЕФОС, памидронат – АРЕДИЯ, ибандронат – БОНДРОНАТ, золедронат – ЗОМЕТА), мы не имеем четких представлений, когда и какой из них применить, как долго использовать, когда оценить эффективность терапии и пр. Преимущественное использование памидроната является заслугой прекрасно поставленной просветительской деятельности и активного менеджмента фирмы-разработчика препарата. Но сакраментальный вопрос «что делать?», когда приходит конкретный больной, а можно предложить только один из четырех препаратов, все чаще ставит в тупик.
В последние годы в литературе уделяется много внимания паллиативной медицине, частью которой является проблема лечения метастазов в костях, но практическому врачу необходимы четкость и ясность в выборе лекарственного средства, ведь на карту ставится качество жизни больного и, в конечном итоге, ее продолжительность.
При раке молочной железы метастазами чаще поражаются позвонки (70%) и бедренные кости (51%). Частота патологических переломов зависит от степени разрушения кортикального слоя (где он тоньше, там вероятность перелома выше) и выполняемых функций. Переломы в 60% случаев осложняют поражение бедренных костей, в 35% – ребер и 29% – плечевых костей. У 80% больных при метастазах в костях имеются боли разной степени выраженности, но имеющие одну особенность – они не проходят в состоянии покоя, то есть, меняя интенсивность, круглосуточно беспокоят больную.
В своем арсенале онкологи имеют бисфосфонаты трех генераций для лечения осложнений метастазов, по порядку: первая – клодронат, вторая – памидронат, третья – ибандронат и золедронат. По фармакологическому действию все бисфосфонаты разделяются на две группы: азотсодержащие соединения (памидронат, ибандронат и золедронат) и не содержащие азот (клодронат).
Главное фармакологическое действие всех бисфосфонатов – подавление активности остеокластов посредством снижения секреции лизосомальных ферментов, ограничение их численности путем угнетения дифференцировки клеток-предшественников и, в конечном итоге, запуск апоптоза клеток. Воздействуя на остеобласты и макрофага, бисфосфонаты ингибируют синтез остеокластстимулирующих факторов. Бисфосфонаты в какой-то мере оказывают непосредственное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, снижают адгезию клеток на костной ткани и инвазию [21].
В 2001 году были опубликованы результаты экспериментального исследования цитотоксического воздействия золедроната, памидроната, ибандроната и клодроната на линию клеток рака молочной железы и свежие опухолевые образцы. Золедронат и ибандронат показали опухоль-ингибирующее действие в 90%, клодронат – в 60%, памидронат – 80%, отмечено возрастание эффекта при повышении концентрации и времени экспозиции. Авторы считают, что данное исследование открывает новые потенциальные возможности для использования бисфосфонатов в адъювантной терапии, что собираются подтвердить в клинике [6].
Бисфосфонат депонируется в костном матриксе, при остеолизе он высвобождается в окружающие ткани, создавая весьма высокие концентрации, и воздействует на остеокласты [43]. Следует учитывать, что непосредственно лизис кости осуществляется не опухолевыми клетками, а именно остеокластами, активированными продуктами жизнедеятельности опухоли. Существуют также и другие, менее важные пути, предотвращающие костную резорбцию.
Азотсодержащие бисфосфонаты (памидронат, ибандронат и золедронат) ингибируют мевалоновый путь синтеза холестерина и, следовательно, влияют на изменение клеточной активности и апоптоз, ингибируя пренилацию (посттрансляционный перенос остатков жирных кислот) и функцию гуанозинтрифосфата (ГТФ) – высокоэнергетического фосфата, требующегося для функционирования и выживания остеокластной формации (организацию цитоскелета и внутриклеточную сигнальную систему) [8,12].
Клодронат же ингибирует резорбцию кости, аккумулируя цитотоксические метаболиты и делая их негидролизуемыми путем замещения собой АТФ-содержащих соединений. Данный метаболит весьма токсичен для остеокластов и макрофагов, вызывая апоптоз и клеточную смерть [9,31,32].
Таким образом, все бисфосфонаты, вне зависимости от класса и генерации, являются ингибиторами патологической костной резорбции, проявлениями которой являются боли, костные осложнения, гиперкальциемия. К костным осложнениям относятся патологические переломы, сдавление спинного мозга, настоятельная потребность в лучевой терапии и хирургическом вмешательстве.
В настоящее время бисфосфонаты используются в качестве основного лечебного средства, снижающего процент костных осложнений на 30-40% [42]. Пока бисфосфонатам в лечении костных метастазов принадлежит только вспомогательная роль, как препаратам, еще раз подчеркнем, снижающим вероятность переломов и тягостной боли. Ни в коей мере нельзя отводить бисфосфонатам первое место в терапии, отодвигая специфическое лекарственное или лучевое воздействие. Также весьма неразумно при отсутствии даже анальгезирующего эффекта продолжать его прием как средства, якобы лечащего метастазы, давая возможность «расцвету» токсических реакций, фактически «культивируя» резистентность к бисфосфонату.
Лечению опухоль-ассоциированной гиперкальциемии в литературе уделено значительное внимание, ведь в терапии данного патологического состояния роль бисфосфонатов трудно переоценить.
Мещерякова Н.Г.
