Молекулярные изменения при раке желудка
Цитогенетические исследования рака желудка выявляют потерю гетеро-зиготности и микросателлитную нестабильность.
Проявления гетерозиготности – потеря аллелей в коротком плече 17-й xpoмосомы (локус р53, отмечается в 60%) и длинном плече 18-й хромосомы (локус гена DCC, описывается в 60%) связаны с низкой выживаемостью проксимального РЖ. Потеря аллелей также отмечается в коротком плече 3-й хромосомы (делеция супрессорного гена АРС в 34%).
Микросателлитная нестабильность выявляется до 44% при раке желудка, чаще при кишечной форме при отдаленном метастазировании и связана она с гиперметилированием. Наиболее заметной мишенью микросателлитной нестабильности является мутация рецептора трансформирующего фактора роста, снижающая его росттормозящие и проапоптические эффекты.
При раке желудка гиперэкспрессированы онкогены EGF, Erb-B2, Erb-В3.
Все 3 онкогена – эпидермальные факторы роста – полипептиды, функционирующие как сигналы, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Наибольшая гиперэкспрессия этих онкогенов, отмечаемая при кишечной форме рака желудка, является индикатором плохого прогноза даже при высокой дифференцировке опухолей. Показано, что антитела к гену Егb-В2 тормозят рост опухолевых клеток.
При раке желудка обнаружены также мутации Е-кадхерина (E-cadherin). В норме этот ген экспрессирует кадхерины – кальций содержащие белковые молекулы, выполняющие важную роль в клеточных сцеплениях. При мутации этого гена и инактивации кадхеринов облегчаются механизмы миграции и отрыва клеток из первичного очага. Мутация Е-кадхерина чаще фиксируется при недифференцированном диффузном раке желудка.
Гиперэкспрессия H-ras ведет к повышенной выработке белковых рецепторов гуанозин трифосфатов, что также отражается на пролиферативных способностях опухолевых клеток желудка.
Мутация супрессорных генов Р53, МСС, АРС (аденоматозного полипоза толстой кишки) регистрируется у 30-65% больных раком желудка, обычно при кишечной форме.
Особый интерес представляют разработки, связанные с уточнением роли G-17 гастрина – фактора роста продуцируемого слизистой желудка. Как оказалось, он является транскрипционным активатором гепарин связанного эпидермального фактора роста (Heparin binding epidermal growth factor HB-EGF), который усиливает опухолевую пролиферацию. G-17 гастрин является мишенью иммунотерапевтических подходов. Создан коньюгат G-17 и дифтерийного токсина (G-17DT), антитела против этого коньюгата нейтрализуют и связывают рецепторы G-17. Опубликованы первые клинические наблюдения, подтверждающие иммуногенность G-17DТ и усиление действия химиотерапии [Powell a Smith, 2002; Kim a Takimoto, 2001].
По монографии А.М. Гарина, И.С. Базина
«Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей»,
г. Москва, 2006
