Онкогеномика. Мастер-класс проф. Д.В. Залетаева
Генетические маркеры
Химерные онкогены
Транслокации после крупных делеций и дупликаций являются самыми частыми хромосомными аномалиями. Различают два основных типа специфических хромосомных транслокаций:
- первый приводит к активации протоонкогенов без их структурных изменений;
- в результате второго из фрагментов двух ранее существовавших генов образуются совершенно новые гены, так называемые химерные.
Транслокации хромосомы 8 с хромосомами 2, 14 и 22, в результате которых происходит перемещение протоонкогена MYC (8q24) в область генов иммуноглобулинов IGH (14q32), IGK (2p12) и IGL (22q11), – классический пример аномалии первого типа. Эти гены обладают очень сильными регулярными элементами, которые начинают постоянно активировать MYC. Как правило, не участвует в перестройке первый некодирующий экзон протоонкогена. В 90% случаев лимфомы Беркитта выявляются именно эти транслокации.
В результате транслокаций, инверсий и небольших делеций достаточно часто появляются химерные гены с новой агрессивной функцией белкового продукта – слитных белков. В 1973 г описана специфическая транслокация хромосом 9 и 22, приводящая к появлению филадельфийской хромосомы при хронической миелоидной лейкемии, – классический пример транслокаций второго типа. В результате появляется ген, кодирующий слитный белок, имеющий свойства тирозинкиназы, подобной ABL, но с аномальными трансформирующими свойствами.
Описано 358 химерных, формируемых 337 различными генами. Химерные гены определены практически во всех типах злокачественных опухолей (Mitelman et al., 2007). В злокачественных опухолях кроветворной системы встречается почти 75% химерных генов. При остром миелоидном лейкозе описано 267 химерных генов, при остром лимфобластном лейкозе – 155, в солидных опухолях – только 75. Для каждого типа заболевания характерны определённые перестройки, им соответствует определенная клиническая картина. Зачастую транслокации позволяют поставить точный диагноз, подобрать лечение и прогнозировать течение заболевания.
Химерные гены могут провоцировать развитие опухоли определённого гистогенетического типа. Образующийся в результате транслокации t(12;15)(p13;q25) химерный ген ETV6-NTRK3 вызывает ОМЛ, мезобластную нефрому, фибросаркому, аденокарциному молочной железы.
Молекулярная цитогенетика, в частности, многоцветная флуоресцентная гибридизация in situ, SKY и сравнительная геномная гибридизация позволяют осуществлять поиск новых химерных генов. Методы ОТ-ПЦР (обратная транскрипция мРНК-ПЦР) или прямого секвенирования позволяют диагностировать химерные гены, характерные для определённой опухоли.
