Онкогеномика. Мастер-класс проф. Д.В. Залетаева

Молекулярные маркеры

Прогноз эффективности лекарственной терапии

Наличие генетических полиморфизмов – изменений в нуклеотидной последовательности ДНК соответствующих генов, обуславливающих снижение или увеличение активности кодируемых ферментов, – определяет индивидуальные различия в фармакодинамике и фармакокинетике лекарственного препарата:

• при низкой активности ферментов биотрансформации возможен фатальный токсический эффект, что требует либо снижения дозы лекарственного препарата, либо его замену;
• при низкой активности ферментов, в результате отсутствия трансформации лекарственного средства, происходит кумуляция, что приводит к появлению терапевтической токсичности и выраженным побочным эффектам;
• при высокой активности ферментов нормальная доза лекарственного препарата оказывается недостаточной для достижения терапевтического эффекта;
• вследствие нарушения нормальной функции генов, а соответственно и ферментов системы детоксикации, возможно появление путей метаболизма, отличных от главного, с образованием токсичных промежуточных метаболитов.

Анализ ДНК-полиморфизмов позволяет тестировать пациентов на переносимость или индивидуальный ответ на тот или иной лекарственный препарат.

Целый ряд ферментов участвует в биотрансформации 5-фторурацила: дигидропиримидин дегидрогеназа (DPD), тимидилат синтаза (TS), тимидинфосфорилаза (TP). Фермент карбоксилэстераза (CES) участвует в превращении в печени капецитабина в 5-ФУ. Повышенная активность, определяемая полиморфными вариантами ДНК, вышеперечисленных ферментов (особенно TS и DPD) приводит к резистентности к 5-ФУ и капецитабину, в то время как сниженная активность этих ферментов приводит к повышению токсического эффекта в результате накопления препарата и его токсических метаболитов.

Одним из клинически важных полиморфизмов является изменение в гене тиопуринметилтрансферазы (TPMT), отвечающее за метаболизм 6-меркаптопурина и 6-тиогуанина. Этот полиморфизм является достаточно редким в различных популяциях (<1%), но знание этого генетического изменения неоценимо при назначении химиотерапии. У пациентов, обладающих низкой активностью фермента, наблюдаются выраженные токсические реакции, в то время как для пациентов с более активной формой фермента нормальная доза препарата была недостаточной.