Онкогеномика. Мастер-класс проф. Д.В. Залетаева
Двухударная модель канцерогенеза
- Регуляторы клеточного цикла: протоонкогены и антионкогены
- Двухударная модель канцерогенеза
Важное примечание: Гены человека обозначаются прописными заглавными буквами латинского алфавита, например: RB1; мышиные гены – строчными прописными – rb1. Белковые клеточные продукты человека обозначаются заглавными буквами – RB, соответственно, мыши – строчными буквами латинского алфавита – rb.
На примере гена RB1 – первого идентифицированного гена-супрессора опухолевого роста – была сформулирована двухударная теория канцерогенеза Кнадсон: для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходимо два последовательных мутационных события – «удара».
Первым событием является мутация, приводящая к образованию клетки с высоким риском злокачественной трансформации. Подобные мутации могут возникать и в соматических, и в половых клетках. При локализации первой мутации в клетках сетчатки, к примеру, возникает ретинома. Для развития ретинобластомы необходимо появление в одной клетке двух соматических мутаций. Если от одного из родителей унаследован мутантный аллель гена RB1, то возникающая в ретиноме вторая мутация в 90% случаев приведет к развитию опухоли.
Превращение клетки с повышенным риском трансформации в раковую происходит в результате второго «удара» – мутации в неповрежденном аллеле гена. Клетка начинает безостановочно делиться, что приводит к возникновению злокачественной опухоли.
Исследования успешно подтвердили двухударную гипотезу. Было показано, что в то время как в крови у больных ретинобластомой отмечалось гетерозиготное состояние по некоторым полиморфным ДНК-маркерам, в опухоли наблюдается гомозиготное. Потеря копии гена может выступать как второе мутационное событие.
В первоначальный вариант двухударной модели канцерогенеза были внесены некоторые дополнения. К примеру, для ретинобластомы одним из необходимых этапов в развитии опухолевого процесса является структурное изменение нуклеотидной последовательности ДНК – мутация. Вторым этапом образования опухоли является либо независимое мутационное событие во втором аллеле гена RB1, либо потеря участка хромосомы, содержащего ген RB1, что тоже является структурным изменением ДНК. Подобные изменения отмечались в большинстве случаев, но у части больных причину заболевания установить не удавалось. При этом не обнаруживались изменения в кодирующей области гена RB1, в то время как в опухолевой ткани отсутствовал белок RB1. Метилирование промоторной области является одним из механизмов регуляции экспрессии гена, это приводит к инактивации гена и может рассматриваться как функциональная делеция.
В злокачественных опухолях молочной железы и толстого кишечника мутирует около 200 генов, средний показатель мутаций в каждой опухоли – 11. В каждой опухоли аномально метилированные промоторные районы (CpG-островки) составляют от 100 до 400.
